Sono passati ormai più di sei mesi dal primo isolamento di un batterio NDM in Toscana. Il fenomeno sta riguardando in particolar modo la parte nord-ovest della regione: coinvolti gli ospedali di Lucca, Livorno, Massa-Carrara, Pisa e Pontedera. Infatti, come riportato nell’alert dell’ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) del 4 giugno 2019, a partire da novembre 2018 fino a maggio 2019 sono stati registrati 350 casi di isolamento di Klebsiellapneumoniae NDM, e di queste 50 casi da emocolture.

Storicamente il primo isolamento di Klebsiella pneumoniae NDM risale al 2008 in un paziente ospedalizzato in India. Successivamente isolamenti sporadici sono stati riscontrati in tutto il mondo, con la più alta prevalenza nel subcontinente indiano, nel Medio Oriente e nei Balcani¹. 

Il primo outbreak in Europa si registra in Italia nel 2011 in 6 pazienti ricoverati presso 4 ospedali di Bologna. Il caso indice risultò un paziente italiano trattato precedentemente in India, a Nuova Delhi, per un’infezione da NDM, che di ritorno a Bologna si ricoverò per la stessa infezione². 

L’NDM è un enzima del gruppo delle metallo-β-lattamasi (MBL) che sono in grado di idrolizzare i carbapenemi in presenza di ioni zinco. L’enzima NDM, in particolare, è una lipoproteina che si fissa alla membrana esterna dei batteri Gram-negativi diversamente dalle altre MBL a localizzazione periplasmatica^3,4,5. Questa caratteristica, oltre a conferire una maggiore stabilità alla proteina nel sito di infezione, ne consente anche la secrezione in vescicole di membrana esterna (OMV)⁶. Questo meccanismo è implicato nel trasferimento e mantenimento della resistenza antibiotica all’interno della comunità microbica e probabilmente anche nella conseguente rapida ed ampia diffusione nelle strutture sanitarie.

Il meccanismo di resistenza NDM è stato isolato in più di 60 specie batteriche ed è predominante nel gruppo degli enterobatteri: un gruppo eterogeneo di batteri gram-negativi comprendenti molte specie diverse appartenenti all’ordine denominato Enterobacterales. Sono batteri ubiquitari che si ritrovano nell’ambiente e nel microbiota intestinale ed animale. Alcuni possiedono determinanti di patogenicità che li rendono capaci di causare malattie anche nell’ospite normale e  altri, come Klebsiella pneumoniae, si comportano tipicamente da patogeni opportunisti, potendo causare infezioni in sedi extra-intestinali in concomitanza di una compromissione delle difese dell’ospite.

Nel corso degli anni gli enterobatteri, Klebsiella pneumoniae in particolar modo, hanno destato l’attenzione per due principali motivi:

• sono coinvolti nelle infezioni correlate all’assistenza⁷
• hanno acquisito progressivamente meccanismi di resistenza agli antibiotici tali da renderli multidrug-resistant (MDR).

I geni che codificano per questi enzimi si trovano di solito su plasmidi, molecole di DNA circolare che non portano geni essenziali per la vita della cellula batterica, ma che vengono mantenuti dalle cellule stesse in seguito alla pressione selettiva mediata dal farmaco. I plasmidi possono essere trasmessi orizzontalmente tra cellule diverse mantenendo all’interno della popolazione batterica, talvolta anche tra specie diverse, la resistenza all’antibiotico. Per questo motivo la valutazione dello stato di portatore colonizzato da enterobatteri MDR risulta molto importante sia per la prevenzione ed il controllo delle infezioni nel paziente colonizzato, sia per la prevenzione della loro diffusione nelle strutture assistenziali e della trasmissione tra pazienti. Poiché la sede tipicamente colonizzata dagli enterobatteri è l’intestino la colonizzazione viene evidenziata ricercando i batteri a partire dal tampone rettale.

A partire dal 2010 fino ad oggi in Italia l’epidemia degli enterobatteri resistenti ai carbapenemi (CRE) ha riguardato per lo più ceppi di Klebsiella pneumoniae resistenti ai carbapenemi per meccanismo di resistenza di tipo KPC, mentre le NDM sono state segnalate solo come casi sporadici generalmente associati a flussi migratori⁸. Le indagini di sorveglianza per le KPC hanno sempre indicato la loro diffusione non solo tra i pazienti ricoverati negli ospedali ad alta intensità di cura, ma anche in pazienti ambulatoriali e pazienti provenienti da strutture assistenziali a lunga degenza^{9, 10, 11}. I primi dati sulla diffusione delle NDM sul nostro territorio indicano una diffusione simile. Ancora non è ben chiara la percentuale dei colonizzati rispetto ai pazienti infetti.

Risulta probabile, come per le infezioni da KPC¹², che il paziente bersaglio tipico è un paziente che:

• presenta molte comorbidità
• ha una storia di ricoveri ripetuti, con degenze prolungate

Di conseguenza maggiore è la complessità del percorso assistenziale e la fragilità del paziente maggiore è la probabilità di colonizzazione da NDM e successivamente di sviluppo di malattia invasiva.

Per quanto riguarda lo sviluppo di malattie invasive da NDM - come batteriemie, polmoniti e infezioni del sito chirurgico - la complessità riguarda anche le scarse opzioni terapeutiche. Infatti l’outbreak di NDM sul territorio toscano è ascrivibile ad un prevalente clone batterico che, rispetto alle NDM descritte in letteratura, resistenti a tutti i β-lattamici tranne l’aztreonam, hanno incorporato a livello del plasmide altri geni di resistenza che le rendono resistenti anche all’aztreonam, agli aminoglicosidi e al ceftazidime/avibactam.

Per questo la Regione Toscana nel decreto n. 12772 del 26/07/2019 riguardante le “Indicazioni regionali per il contrasto alla diffusione di Enterobacterales produttori di metallo-β lattamasi di tipo New-Delhi” descrive anche le linee di indirizzo del trattamento antibiotico per le NDM, specificando di trattare solamente i pazienti affetti da infezione e non i colonizzati.

La relazione dell’ECDC sull’efficacia delle misure di controllo per la prevenzione della trasmissione dei CRE ha dichiarato che lo screening mediante tampone rettale all'ammissione in ospedale o in un reparto specifico e durante un'epidemia può effettivamente limitarne e prevenirne la diffusione¹³. Il documento ECDC riconosce, tra gli altri interventi più efficaci:

• l'isolamento del paziente, anche in coorte di pazienti colonizzati
• l’applicazione delle precauzioni da contatto^{13, 14}

Bibliografia 

1. Wenjing Wu, Yu Feng, Guangmin Tang, Fu Qiao, Alan McNally, Zhiyong Zong NDM Metallo-β-Lactamases and Their Bacterial Producers in Health Care Settings. Clinical Microbiology Reviews Jan 2019, 32 (2)
2. Gaibani P, Ambretti S, Berlingeri A, Cordovana M, Farruggia P, Panico M, Landini MP, Sambri V. Outbreak of NDM-1-producing Enterobacteriaceae in northern Italy, July to August 2011. Euro Surveill 2011 Nov 24; 16(47): 20027
3. King D, Strynadka N. 2011. Crystal structure of New Delhi metallo- β lactamase reveals molecular basis for antibiotic resistance. Protein Sci 20:1484 –1491.
4. Gonzalez LJ, Bahr G, Nakashige TG, Nolan EM, Bonomo RA, Vila AJ.2016. Membrane anchoring stabilizes and favors secretion of New Delhi metallo- β -lactamase. Nat Chem Biol 12:516 –522.
5. Crowder MW, Spencer J, Vila AJ. 2006. Metallo- β -lactamases: novel weaponry for antibiotic resistance in bacteria. Acc Chem Res 39: 721–728.
6. Bahr G, Vitor-Horen L, Bethel CR, Bonomo RA, Gonzalez LJ, Vila AJ. 2018. Clinical evolution of New Delhi metallo- β -lactamase (NDM) optimizes resistance under Zn(II) deprivation. Antimicrob Agents Chemother
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9. Giani T, Antonelli A, Caltagirone M, Mauri C, Nicchi J, Arena F, Nucleo E, Bracco S, Pantosti A, AMCLI-CoSA survey participants, Luzzaro F, Pagani L,Rossolini GM. Evolving β-lactamase epidemiology in Enterobacteriaceae from Italian nationwide surveillance, October 2013: KPC-carbapenemase spreading among outpatients. Euro Surveill. 2017;22:30583.
10. Rossini A, Di Santo SG, Libori MF, Tiracchia V, Balice MP, Salvia A. Risk factors for carbapenemase-producing Enterobacteriaceae colonization of asymptomatic carriers on admission to an Italian rehabilitation hospital. J Hosp Infect. 2016;92:78–81.
11. Arena F, Vannetti F, Di Pilato V, Fabbri L, Colavecchio OL, Giani T, Marraccini C, Pupillo R, Macchi C, Converti F, Rossolini GM. Diversity of the epidemiology of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in long-term acute care rehabilitation settings from an area of hyperendemicity, and evaluation of an intervention bundle. J Hosp Infect. 2018;100:29–34.
12. Giannella M, Trecarichi EM, De Rosa FG, Del Bono V, Bassetti M, et al. Risk factors for carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infection among rectal carriers: a prospective observational multicentre study. Clin Microbiol Infect. 2014;20:1357–62.
13. European Centre for Disease Prevention and Control. Rapid risk assessment: Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae-8 April 2016. Stockholm: ECDC; 2016.
14. Ambretti S, Bassetti M, Clerici P, Petrosillo N, Tumietto F, Viale P and Rossolini GM. Screening for carriage of carbapenemresistant Enterobacteriaceae in settings of high endemicity: a position paper from an Italian working group on CRE infections. Antimicrob Resist and Infect Control .2019 Aug 13; 8:136