Nell'ambito della terapia empirica, la letteratura spesso ci indica 2 elementi chiave per la guarigione dell'infezione e il positivo esito clinico del malato: l'appropriatezza, cioè l'utilizzo di antibiotici cui il germe risulta sensibile in vitro, e il timing, cioè il lasso di tempo che passa tra l'inizio dell'infezione e l'inizio della terapia antibiotica.

L'associazione di 2 o più antibiotici può avere il senso di allargare lo spettro d'azione, in modo tale da aumentare la probabilità di mettere in atto già in fase empirica una terapia appropriata nel minor tempo possibile: nella sepsi grave e nello shock settico la tempestività (timing) dell'inizio della terapia influenza la mortalità¹, e le linee guida della Surviving Sepsis Campaign raccomandano l'inizio di una terapia antibiotica ad ampio spettro nelle prime 3 ore².

In realtà l'importanza del timing di una terapia antibiotica efficace non è stata confermata da una recente meta-analisi³ che ha valutato 11.017 malati con sepsi grave/shock settico dimostrando l'assenza di beneficio nel caso in cui la terapia antibiotica venga somministrata entro 3 ora dal triage in Pronto soccorso o entro 1 ora dall'inizio dei sintomi di shock settico, lasciando quindi ancora aperta la questione del timing.

Per quanto riguarda l'appropriatezza, la terapia di associazione tra antibiotici ha dimostrato, in alcuni casi, la superiorità rispetto alla terapia effettuata con 1 singolo antibiotico: rimanendo nell'ambito della terapia empirica, l'associazione di antibiotici, ad esempio, trova giustificazione nel sospetto di un'infezione da germi multiresistenti. Può essere questo il caso di un'infezione acquisita in ospedale, e in merito ricordiamo quanto sia importante conoscere l'epidemiologia locale dell'ospedale e del reparto: se il nostro paziente, ad esempio, ci viene trasferito da una Unità di Terapia intensiva dove si sono verificate recentemente numerose infezioni da Klebsiella pneumoniae produttrice di carbapenemasi KPC, è bene considerare una terapia empirica che abbia possibilità di essere attiva su questo germe. Periodici resoconti del Laboratorio di Microbiologia sugli isolati dei vari reparti possono essere molto utili da questo punto di vista. Anche infezioni acquisite fuori dell'ospedale oggi possono essere causate da germi multiresistenti. È necessario stratificare i malati in base a noti fattori di rischio: i più importanti sono la provenienza da strutture per lungo-degenti, le recenti ospedalizzazioni e terapie antibiotiche, l'emodialisi, le terapie e le medicazioni ambulatoriali. Si tratta quindi di infezioni acquisite si all'esterno dell'ospedale, ma comunque correlate alle pratiche mediche. Nell'ambito della polmonite, ad esempio, è stato coniato il termine di HCAP (health care associated pneumonia), distinta dalla CAP (community acquired pneumonia) e molto più simile alla HAP (hospital acquired pneumonia) per quanto riguarda eziologia e mortalità⁴. Seguire questo approccio, cioè trattare i pazienti con polmonite e con questi fattori di rischio con una terapia antibiotica di associazione potenzialmente attiva anche su enterobacteriaceae produttrici di ESBL, Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus meticillino-resistente, ha dimostrato di ridurre la durata della terapia, l'ospedalizzazione e la mortalità⁵.

Nell'ambito della terapia mirata, basata cioè su un referto microbiologico di specie e di sensibilità agli antibiotici, si ricorre a un'associazione per aumentare l'attività battericida della terapia, in caso si persegua la sterilizzazione del sito d'infezione, ad esempio nell'endocardite, dove alcune associazioni sono ben codificate e permettono una terapia più breve, come nel caso dell'associazione di beta-lattamico e gentamicina per il trattamento dell'endocardite da streptococchi ed enterococchi⁶.  Nell'era delle infezioni da batteri multiresistenti, gli isolati risultano sensibili solo a pochi farmaci, spesso batteriostatici o non indicati per il tipo d'infezione che si deve trattare, quindi la terapia di associazione è diventata una pratica comune. Nel trattamento delle batteremie da Klebsiella pneumoniae produttrice di carbapenemasi ad esempio, l'associazione ha dimostrato di ridurre la mortalità rispetto alla monoterapia⁷. In proposito ricordiamo che la terapia comunemente adottata in questo caso è di solito off label per quanto riguarda le dosi, le indicazioni, le modalità di somministrazione e l'associazione di più antibiotici. Si tratta di una scelta obbligata, basata su studi osservazionali e non trial clinici randomizzati. Con possibili implicazioni etiche e medico-legali. L'associazione può anche avere lo scopo di impedire l'insorgenza di resistenza in corso di terapia. Ad esempio, in vitro è stato dimostrato che ceppi di K. pneumoniae produttrice di carbapenemasi e sensibili alla colistina possono avere sottopopolazioni resistenti (fenomeno detto eteroresistenza) che potrebbero prendere il sopravvento in corso di monoterapia⁸.

Tuttavia, non è affatto scontato che 2 antibiotici siano più efficaci di 1 solo. L'associazione può avere infatti un effetto sinergico, cioè superiore alla somma dell'effetto dei 2 separatamente, ma anche additivo, indifferente o antagonista⁹. Sono stati sperimentati diversi metodi in vitro per studiare l'interazione di antibiotici in associazione¹⁰. Una metodica in vitro che cerca di avvicinarsi alle condizioni in vivo è lo studio del potere antibatterico del siero, dove il siero del paziente in trattamento con 1 o più antibiotici viene titolato con l'isolato batterico¹¹. In sintesi possiamo dire che si tratta di test artigianali, non standardizzati, in alcuni casi laboriosi, ma in grado di fornire informazioni utili, soprattutto nei casi in cui l'antibiogramma tradizionale non offre che una lista di antibiotici a cui il batterio è resistente. Al momento tali metodiche hanno una rilevanza soprattutto sul piano della ricerca, ma la disponibilità di materiali preparati industrialmente e la semplificazione delle procedure potrebbe favorirne l'applicazione nella pratica clinica. D'altra parte l'utilizzo di un'associazione di antibiotici ha ovvi aspetti negativi: aumento della tossicità, maggior impatto sulle resistenze della flora del paziente e quindi dell'ospedale, maggiori costi. Ricordiamo anche che l'impiego di 2 o più antibiotici non giustifica l'utilizzo di dosi inadeguate.
In linea di massima è bene evitare associazioni di farmaci con spettro sovrapponibile, ad esempio chinolone e macrolide, glicopeptide e daptomicina o 2 beta-lattamici, con le dovute eccezioni come l'associazione di ampicillina e ceftriaxone che si è dimostrata sinergica nel trattamento dell'endocardite da Enterococcus faecalis¹².  Un recente studio condotto su più di 500 ospedali americani ha rilevato che in un paziente su 1.000 era stata prescritta un'associazione di antibiotici con spettro sovrapponibile, soprattutto metronidazolo e un altro farmaco ad attività antianaerobica come piperacillina/tazobactam o un carbapenemico¹³.

Tabella 1. Associazioni antibiotiche ridondanti e generalmente non raccomandate
antianaerobi

Modificato da Schultz L et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2014 Oct;35(10):1229-35.

I programmi cosiddetti di antimicrobial stewardship sono una strategia utile per razionalizzare la prescrizione antibiotica, sono sempre più diffusi e possono comprendere diverse componenti: redazione di linee guida di terapia empirica e mirata, monitoraggio di resistenze e consumo di antibiotici, alert automatici dal laboratorio di microbiologia, restrizioni sulle prescrizioni di farmaci selezionati e consulenza infettivologica.
In conclusione l'utilizzo di un'associazione di antibiotici dovrebbe essere circoscritto a precise indicazioni codificate e alle infezioni gravi, preferibilmente con il supporto di dati microbiologici o parere di esperti.

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