Il 2019 in Toscana è stato senz’altro caratterizzato dalla diffusione, in alcuni ospedali della nostra regione, di infezioni e colonizzazioni da Enterobacterales resistenti alle carbapenemasi con meccanismo di resistenza NDM (NDM-CRE).

Una prima panoramica dell’andamento di questo outbreak è stata data su alcuni articoli pubblicati su IOZ nel corso del 2019^1,2.

A questo avvenimento è stato dedicato il primo dei tre webinar che ARS ha organizzato a giugno 2020 sul tema “Antibiotico-resistenza: Cure e ambiente”. In particolare durante la giornata del 6 giugno tre presentazioni hanno fatto il punto sulla situazione, descrivendo l’andamento dell’outbreak infettivo, anche in funzione della mobilità dei pazienti negli ospedali. Sono gli aspetti legati al trattamento clinico di questi pazienti e alle tecniche diagnostiche molecolari. Una descrizione dell’andamento dell’outbreak è disponibile nel documento Antibiotico-resistenza e uso di antibiotici in Toscana 2020.

Come riportato dalla Dott. Tavoschi i dati di laboratorio consentono di individuare nell’ASL Nord-ovest un primo focolaio di casi di NDM-CRE nel mese di novembre 2018, seguito da un aumento nella segnalazione di casi dalla metà di dicembre 2018 (Figura 1). Dal 1 novembre 2018 al 29 febbraio 2020 sono stati identificati 2.270 casi di NDM-CRE (Figura 1). In 1.846 pazienti (81,3%) l’isolamento è avvenuto da un tampone rettale, in 146 (6,4%) da un’emocoltura e in 278 (12,2%) da altro campione clinico.

La curva epidemica della ASL Nord-ovest descrive un picco iniziale nella metà di febbraio 2019, seguita da un ulteriore aumento nel mese di aprile 2019. L’ampliamento della tipologia dei reparti in cui si esegue lo screening sistematico dei pazienti al momento del ricovero a partire dal mese di giugno 2019 sull’intero territorio regionale ha determinato un aumento nella identificazione dei casi NDM-CRE fino a settembre 2019 principalmente a carico della ASL Nord-ovest, e in misura marginale nelle altre ASL. A questo aumento di casi positivi tra i pazienti sottoposti a screening con tampone rettale, non corrisponde un aumento analogo nelle emocolture positive. L’andamento delle emocolture positive ha mostrato un rialzo da marzo 2020 legato al ricovero di pazienti con Sars-CoV-2. I pazienti con NDM-CRE erano per il 58,6% dei casi erano di sesso maschile, età media 75 anni; restringendo l’analisi ai soli casi con emocultura positiva, l’età media si riduce a 68 anni.

Figura 1 - Curva epidemica dei casi di NDM-CRE per tipologia di campione, settimana di diagnosi, e tamponi eseguiti per mese, novembre 2018-febbraio 2020

Con riferimento a 1.365 pazienti ricoverati è stato calcolato il tempo intercorso tra il ricovero e il primo campione microbiologico positivo. Per 16 pazienti la positività era stata rilevata in sede di pre-ospedalizzazione, mentre in 526 pazienti si è registrata una positività microbiologica per NDM-CRE durante i primi due giorni di ricovero. In questi casi l’acquisizione della colonizzazione (o infezione) può essere considerata precedente all’episodio di ospedalizzazione in esame. Anche in seguito all’aumento dei casi registrato dopo l’ampliamento del programma di screening (giugno 2019), il tempo trascorso tra l’ammissione e il primo campione positivo per NDM-CRE si distribuisce in maniera uniforme. Questo dato è indicativo di un’aumentata sensibilità del sistema di screening sia al momento dell’ammissione, che durante il ricovero. Tuttavia, l’ampliamento dello screening identifica un accumulo di individui colonizzati sia all’ammissione che durante la degenza, mettendo in evidenza una notevole diffusione di NDM-CRE nel pool di pazienti in ingresso nonché un aumentato rischio di trasmissione durante la degenza, possibilmente effetto di circolazione nei mesi precedenti (Figura 2).

Figura 2 - Distribuzione del tempo al primo isolamento positivo, novembre 2018-dicembre 2019 (n=1.365)

La maggior parte dei casi NDM-CRE (1902; 83,8%) e dei casi ricoverati (1712; 83,3%) si concentra nell’ ASL Nord-ovest, dove tutti i presidi ospedalieri hanno riportato almeno un caso. Nelle ASL Centro e Sud-est sono stati segnalati un numero moderato di casi, rispettivamente 173 (7,6%) e 195 (8,6%), durante l’intero periodo.

Nell’analisi presenta dal Dott. Pezzotti, i colleghi dell’Istituto Superiore di Sanità hanno fatto ricorso a metodi di network analisys per identificare hospital network, ovvero network di ospedali caratterizzati da un ampio “scambio” di pazienti. L’analisi ha messo in evidenza come la maggior parte dei casi di NDM-CRE si sia osservato in ospedali caratterizzati da elevati livelli di interscambio di pazienti in termini di trasferimenti. Questo mette in luce come, al fine di attuare efficaci strategie di prevenzione e controllo delle infezioni, sia fondamentale conoscere e gestire i flussi di pazienti tra gli ospedali e agire negli ospedali ad ampio transito di pazienti.

La presentazione del Dott. Marco Falcone ha invece affrontato il tema del trattamento clinico dei pazienti con infezione da NDM-CRE. Nel corso dell’outbreak l’esperienza ha consentito di identificare strategie efficaci di trattamento empirico di questi pazienti. In particolare il trattamento con ceftazidime-avibactam associato ad azteonam in un primo campione di 102 pazienti con infezioni da Enterobatteri produttori di MBL si è mostrato efficace nell’aumentare la sopravvivenza e ridurre la durata della degenza nei pazienti con NDM³.

Come evidenziato dal Prof. Rossolini nel suo intervento le tecniche diagnostiche molecolari hanno rivoluzionato le modalità di individuazione degli Enterobatteri resistenti ai carbapenemi con un impatto importante nei programmi di stewardship antimicrobica. Infatti la diagnostica molecolare consente di conoscere tempestivamente il meccanismo di resistenza, di accorciare i tempi di terapia empirica e arrivare tempestivamente a una terapia mirata. Questo diventa fondamentale alla luce della disponibilità di nuove molecole come anti-CPE di seconda generazione.

Inoltre la diagnostica molecolare ha un importante ruolo per l’implementazione di misure di controllo e sorveglianza, in particolare consente di identificare rapidamente pazienti portatori di CPE e accorciare i tempi di isolamento preventivo dei soggetti a rischio. La diffusione di misure di sorveglianza preventiva di soggetti a rischio in ospedale è stata una delle azioni messe in campo in tutta la Regione Toscana per contrastare l’outbreak di NDM e, in generale, la diffusione delle CPE nel corso del 2019. Va notato che durante l’epidemia di COVID le tecniche diagnostiche molecolari sono state dedicate alla diagnosi del coronavirus e il loro impiego per la sorveglianza dei pazienti a rischio è stata purtroppo notevolmente ridotta.

Figura 3 - Casi con batteriemia da NDM per settimana, novembre 2019 - 15 giugno 2020

L’andamento dell’outbreak infettivo da NDM in Toscana ha visto un calo a fine 2019 e inizio 2020 e una ripresa nei mesi della pandemia di COVID seguito da un nuovo calo nelle ultime settimane (Figura 3). L’aumento nei mesi di marzo e aprile è probabilmente una conseguenza dell’allentamento nei reparti “COVID” delle pratiche di infection control, con un aumentato rischio di cross-contaminazione tra pazienti.

 Bibliografia

¹ Parisio EM. Outbreak in Toscana di enterobatteri resistenti ai carbapenemi per produzione metallo-beta lattamasi di tipo New-Delhi (NDM). Infezioni obiettivo zero, 12 settembre 2019.

² Forni S, Pieralli F. Caratteristiche cliniche ed esiti delle batteriemie da enterobatteri resistenti ai carbapenemi per produzione metallo-beta lattamasi di tipo New-Delhi (NDM) in Toscana. Infezioni obiettivo zero, 2 marzo 2020.

³ Marco Falcone, George L Daikos, Giusy Tiseo, Dimitrios Bassoulis, Cesira Giordano, Valentina Galfo, Alessandro Leonildi, Enrico Tagliaferri, Simona Barnini, Spartaco Sani, Alessio Farcomeni, Lorenzo Ghiadoni, Francesco Menichetti, Efficacy of ceftazidime-avibactam plus aztreonam in patients with bloodstream infections caused by MBL- producing Enterobacterales, Clinical Infectious Diseases, ciaa586, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa586