Il virus Sars-CoV-2, come tutti i virus ad RNA, è caratterizzato da un elevato tasso di mutazione, fino a un milione di volte superiore a quello dell’uomo.

Questo alto tasso è correlato sia all'evoluzione virale che alla modulazione della virulenza, tratti che possono consentire un più vantaggioso adattamento del virus al suo ospite. La caratterizzazione delle mutazioni virali può fornire preziose informazioni per valutare la resistenza ai farmaci virali, l'evasione della risposta immunitaria dell’ospite e i meccanismi correlati alla patogenesi. Inoltre, gli studi sulle mutazioni virali possono essere cruciali per la progettazione di nuovi vaccini, farmaci antivirali e test diagnostici.

In un recente lavoro pubblicato su Journal of Traslational Medicine¹ sono state analizzate 220 sequenze genomiche di Sars-Cov-2 presenti nelle banche dati del National Center for Biotechnology Information (NCBI) e della Global Initiative on Sharing All Influenza Data (GISAID) dal dicembre 2019 a marzo 2020. I risultati di questo studio suggeriscono che il virus stia evolvendo rapidamente e che potrebbero coesistere ceppi europei, nordamericani e asiatici, ciascuno caratterizzato da un diverso modello mutazionale.

Gli autori hanno osservato che dopo il febbraio 2020, quando sono stati segnalati i primi casi di Sars-CoV-2 trasmessi fuori dall'Asia, i genomi virali presentavano mutazioni puntiformi diverse, chiaramente distinguibili in diverse aree geografiche. In particolare, sono state identificate tre mutazioni ricorrenti che interessano il gene che codifica per la RNA polimerasi RNA dipendente (RdRp) nei ceppi europei e altre 3 diverse mutazioni in quelli del Nord America. Finora, queste mutazioni non sono state rilevate nei ceppi asiatici.

La RdRp è un enzima che catalizza la replicazione del genoma ad RNA a partire da uno stampo di RNA; risulta quindi elemento essenziale per il ciclo replicativo del virus. La mutazione del gene RdRp, situata nella posizione 14.408, che è presente nei genomi virali europei a partire da febbraio 2020, è stata osservata per la prima volta in Italia (Lombardia) il 20 febbraio dello stesso anno, quando un drammatico aumento del numero di pazienti infetti venne segnalato dal sito web dell'OMS. Questa mutazione sembra associata a un numero più elevato di mutazioni puntiformi rispetto ai genomi virali provenienti dall'Asia. Gli autori ipotizzano che questa mutazione abbia contribuito a compromettere la capacità di correzione di bozze di RdRp, e che possa quindi avere un ruolo nella capacità replicativa e nel tasso di mutazione di Sars-CoV-2. Ulteriori studi saranno necessari per chiarire meglio questi aspetti.

Ad oggi, diversi farmaci vengono impiegati per il trattamento dell'infezione da Sars-CoV-2. Alcuni di essi hanno una frazione di legame situata in una fessura idrofobica dell'enzima RdRp. La porzione di genoma virale che codifica per questa frazione si trova adiacente alla porzione di genoma associata alla mutazione 14.408, come riportato dagli autori. Di conseguenza sarà importante studiare e caratterizzare la mutazione RdRp di SARS-CoV-2 al fine di valutarne la correlazione con i possibili fenotipi virali di resistenza ai farmaci e i diversi tassi di mortalità.

Bibliografia

1. Pachetti, M., Marini, B., Benedetti, F. et al. Emerging SARS-CoV-2 mutation hot spots include a novel RNA-dependent-RNA polymerase variant. J Transl Med 18, 179 (2020).