Il 22 dicembre scorso, il Ministero della Salute ha diffuso la traduzione [i] delle linee guida prodotte dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) sulla prevenzione e il controllo Enterobatteri [1], Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa resistenti ai carbapenemi nelle strutture sanitarie [ii].

Efficaci sistemi di prevenzione e controllo delle infezioni (Infection Prevention and Control – IPC) sono fondamentali per limitare la diffusione di patogeni multi-resistenti e in particolare:

CRE (enterobatteri resistenti ai carbapenemi);

CRAB (Acinetobacter baumannii resistente ai carbapenemi);

CRPsA (Pseudomonas aeruginosa resistente ai carbapenemi).

Nel 2016, l’OMS ha pubblicato le linee guida sull’implementazione si programmi di IPC, con la definizione delle componenti fondamentali per la prevenzione a livello nazionale e di strutture sanitarie per acuti [iii].

Le infezioni da CRE-CRAB-CRPsA sono rilevanti perché si associano a elevata morbosità e mortalità, causano epidemie con notevole frequenza e contribuiscono alla diffusione dell’antimicrobico resistenza (AMR). Questi batteri sono in grado di diffondere i caratteri dell’AMR attraverso elementi genetici mobili (plasmidi, trasposoni) che portano alla produzione di enzimi, come le carbapenemasi, che vanificano l’azione della maggior parte di antibiotici beta lattamici (penicilline, cefalosporine, carbapenemi). Spesso, i geni che presiedono alla produzione di carbapenemasi sono collocati sui medesimi elementi genetici che codificano per altri caratteri di AMR, causando così resistenze multiple che possono essere trasmesse rapidamente ad altri batteri intestinali.

In quasi tutti i casi, la colonizzazione da parte di questi ceppi batterici precede con l’infezione; pertanto, la precoce individuazione dei pazienti colonizzati può aiutare a identificare gli individui a maggior rischio di sviluppare l’infezione, oltre che introdurre efficaci misure di IPC per prevenire la diffusione di tali patogeni ad altri pazienti e nell’ambiente ospedaliero.

Il Ministero della Salute ha inoltre prodotto una traduzione del manuale pratico redatto dall’OMS, per sostenere i programmi di IPC a livello nazionale e per facilitare l’implementazione delle Linee Guida [iv].

La situazione internazionale e in Toscana

Nell’ultimo decennio si è verificato un aumento preoccupante della diffusione dei batteri Gram negativi resistenti ai carbapenemi. In seguito alla diffusione mondiale dei CRE, si sono verificate epidemie in diverse aree geografiche, sia in ospedali per acuti che in strutture per le cure a lungo termine. Una diffusione ancora maggiore sembra abbiano avuto i CRAB, trasmesse soprattutto attraverso le mani degli operatori sanitari, l’attrezzatura contaminata e l’ambiente ospedaliero. Sono state segnalate anche epidemie simili di CRPsA, anche in associazione con dispositivi medici contaminati.

In Toscana la frequenza di AMR è monitorata da ARS con la partecipazione della rete SMART (Sorveglianza Microbiologica e dell’Antimicrobico Resistenza in Toscana), comprendente tutti i laboratori pubblici di microbiologia clinica della Regione.

La frequenza di ceppi di Escherichia coli resistenti ai carbapenemi negli isolati da emocoltura in Toscana è dello 0,8% (figura 1), una situazione simile al resto d’Europa [v]. Tuttavia si rileva che, mentre l’andamento è in diminuzione nelle Aree Vaste Sud-Est e Nord-Ovest, la situazione nell’Area Vasta Centro mostra un aumento delle resistenze, pur rimanendo sotto l’1%.

Figura 1 - Escherichia coli resistente ai carbapenemi, emocolture, Toscana. Fonte: Infezioni Obiettivo Zero / rete SMART. Atlante dell’antibioticoresistenza [vi]

Molto diversa è la situazione osservata per Klebsiella pneumoniae, (figura 2) per la quale un isolato da sangue su tre in Toscana è resistente ai carbapenemi (2019) a fronte di una percentuale nazionale di 28,5% e una situazione europea molto diversificata, dal 58,3% della Grecia a valori prossimi allo zero nell’Europa settentrionale.

Figura 2 - Klebsiella pneumoniae resistente ai carbapenemi, emocolture, Toscana. Fonte: Infezioni Obiettivo Zero / rete SMART. Atlante dell’antibioticoresistenza- ibidem

Acinetobacter è isolato dal sangue in un numero molto inferiore di casi (170 pazienti nel 2019, a fronte di 2503 E. coli, 1172 K. pneumoniae e 511 Ps. aeruginosa) tanto che in molte aree della Toscana il numero di casi è inferiore a 10 / anno (figura 3). Tuttavia la percentuale di resistenza ai carbapenemi (CRAB) è elevata - 63,9% - con tendenza alla diminuzione. In Italia, complessivamente la percentuale di resistenza è 79,2%. Anche per Acinetobacter si osserva ampia variabilità tra gli Stati europei, con valori di 92,3% in Croazia e Grecia e percentuali inferiori al 5% in Nord Europa.

Figura 3 Acinetobacter resistente ai carbapenemi, emocolture, Toscana. Fonte: Infezioni Obiettivo Zero / rete SMART. Atlante dell’antibioticoresistenza- ibidem

Pseudomonas aeruginosa resistente ai carbapenemi (CRPsA) è maggiormente frequente nell’Area Vasta Sud Est (figura 4). In tutta la Regione si assiste al dimezzamento della frequenza nel triennio 2017-2019, anno in cui la percentuale sugli isolati da sangue è di 5,7%; in Italia la percentuale nel 2019 è 13,7%, in linea con la maggior parte dei Paesi europei, anche se in Romania si raggiunge il 55,4%.

Figura 4 Pseudomonas aeruginosa resistente ai carbapenemi, emocolture, Toscana. Fonte: Infezioni Obiettivo Zero / rete SMART. Atlante dell’antibioticoresistenza- ibidem

Le raccomandazioni

1. Implementazione di strategie multimodali di prevenzione e controllo delle infezioni

Questa raccomandazione richiede che l’implementazione degli ambiti operativi oggetto delle strategie di seguito indicate si realizzi nell’ambito di un programma unitario e organizzato di IPC. In particolare questo dovrebbe comprendere l’igiene delle mani, la sorveglianza, le precauzioni da contatto, l’isolamento dei pazienti e la pulizia dell’ambiente. La maggior parte degli studi revisionati ha dimostrato che l’approccio multimodale integrato è seguito da una riduzione significativa di outcome negativi post intervento in CRE, CRAB e CRPsA.

Nonostante che le evidenze disponibili siano limitate e la loro qualità bassa, la forza della raccomandazione è stata giudicata elevata, perché in 13 studi dei 17 nei quali sono valutati interventi multimodali si riporta un’ampia riduzione delle colonizzazioni o delle infezioni da CRE-CRAB-CRPsA.

Ogni elemento della strategia è cruciale e nessuna componente può essere considerata facoltativa. I responsabili dell’implementazione delle linee guida per la prevenzione e il controllo degli organismi resistenti ai carbapenemi (CRO) dovrebbero sforzarsi di pensare in maniera multimodale. Ad esempio, quando si considera uno degli aspetti di IPC, come la gestione di un ambito di miglioramento, pensare in maniera multimodale vuol dire che le équipe devono valutare l’implementazione da diversi punti di vista (si veda il box seguente).

[Box: Cinque spunti chiave per supportare il pensiero multimodale (da: Manuale di implementazione per prevenire e controllare la diffusione di organismi resistenti ai carbapenemi a livello nazionale e nelle strutture sanitarie. pag 33. Ministero della Salute, 2020)]

2. Importanza della compliance all’igiene delle mani          

La compliance all’igiene delle mani è fondamentale per tutti gli interventi multimodali di IPC, coerentemente con le evidenze sostanziali sull’impatto dell’igiene delle mani nella riduzione delle infezioni correlate all’assistenza e dell’antimicrobico resistenza, che hanno portato allo sviluppo delle linee guida OMS sull’igiene delle mani nell’assistenza sanitaria [vii].

La compliance all’igiene delle mani e l’utilizzo appropriato di soluzioni a base alcolica per la frizione delle stesse sono strettamente dipendenti da un appropriato posizionamento del prodotto e dalla sua disponibilità.

Il punto di vista dei pazienti sull’importanza delle buone pratiche di igiene delle mani durante le pratiche di assistenza sanitaria sono stati esplorati in numerose indagini negli ultimi dieci anni. I risultati hanno mostrato che i pazienti valutano molto positivamente la compliance visibile a questa misura di protezione e la considerano come un segno di assistenza di alta qualità. In alcuni studi è stata inclusa la partecipazione attiva dei pazienti nelle strategie di miglioramento dell’igiene delle mani (ad esempio, questi sono stati incoraggiati a chiedere agli operatori sanitari di mettere in pratica l’igiene delle mani quando necessario).

Occorre predisporre un sistema sostenibile per fornire in maniera affidabile risorse necessarie per consentire la corretta compliance con l’igiene delle mani nei cinque momenti (frizione a base alcolica presso il punto di cura, acqua, sapone e materiali per asciugare le mani); rinforzare l’applicazione dei cinque momenti per l’igiene delle mani per i pazienti per i quali sono impiegati dispositivi medici invasivi; predisporre meccanismi di monitoraggio sulla disponibilità dei prodotti e dei lavandini e sulla compliance del personale.

3. Sorveglianza dell’infezione da CRE-CRAB-CRPsA e colture di sorveglianza per la colonizzazione asintomatica da CRE

La sorveglianza delle infezioni da CRE-CRAB-CRPsA e le colture di sorveglianza della colonizzazione da CRE asintomatica permettono l’introduzione precoce di misure di IPC per prevenire la trasmissione ad altri pazienti e all’ambiente ospedaliero.

Il gruppo di lavoro ha considerato la qualità globale dell’evidenza come molto bassa, in considerazione dell’approccio alla sorveglianza che variava molto tra i diversi studi esaminati. La sorveglianza è stata quindi valutata solo come parte di una strategia multimodale e la valutazione GRADE è stata effettuata per CRE per esito (ad esempio incidenza di infezione, incidenza di infezione del sistema circolatorio, prevalenza della colonizzazione, incidenza di infezione o colonizzazione), piuttosto che in base agli interventi specifici da soli.

La colonizzazione da CRE di solito precede o coesiste con l’infezione da CRE. Pertanto, la precoce individuazione della colonizzazione da CRE potrebbe aiutare nell’identificazione dei pazienti più a rischio di conseguente infezione da CRE, permettendo inoltre l’introduzione tempestiva di misure di IPC per prevenire la trasmissione di CRE ad altri pazienti e all’ambiente ospedaliero.

Nonostante le limitate evidenze disponibili e la loro qualità bassa, il gruppo di lavoro ha concordato all’unanimità che questa raccomandazione dovesse essere forte, perché si evidenzia il vantaggio della sorveglianza come una componente chiave per prevenire e controllare CRE-CRAB-CRPsA.

Il gruppo di lavoro ha riconosciuto che le informazioni riguardanti lo stato di colonizzazione da CRE del paziente non rappresentano uno standard di cura per i sistemi sanitari. Tuttavia, durante un’epidemia o in situazioni durante le quali esista un elevato rischio di acquisizione di CRE (per esempio un possibile contatto con un paziente colonizzato o infetto da CRE, uno stato di endemia di CRE), lo stato di colonizzazione da CRE dovrebbe essere noto. I risultati della coltura di sorveglianza per l’identificazione della colonizzazione da CRE possono non avere un vantaggio immediato per il paziente sottoposto al test, ma potrebbero invece contribuire alla risposta di IPC generale ai CRE. È stato altresì costatato che le informazioni riguardanti lo stato di colonizzazione da CRE possono potenzialmente avere importanti effetti benefici sull’impostazione della terapia antibiotica empirica in pazienti, già sottoposti a test, che sviluppino in seguito un’infezione.

Si ritiene essenziale lo sviluppo di una comunicazione strutturata e informazione sulla strategia che riguarda lo stato di colonizzazione da CRE di un paziente. Questo è particolarmente vero in caso di trasferimento dei pazienti tra strutture. Infatti, dalla letteratura si riporta che molti focolai epidemici di CRE sono avvenuti in strutture dove i risultati delle colture di sorveglianza di un paziente non erano stati adeguatamente comunicati alla struttura sanitaria ricevente.

4. Precauzioni da contatto

Le precauzioni da contatto sono una componente fondamentale delle misure di IPC per controllare le ICA e altre infezioni. Tali precauzioni includono misure intese a prevenire la trasmissione di agenti infettivi trasmessi attraverso il contatto diretto o indiretto con il paziente o con l’ambiente del paziente.

Queste comprendono il controllo dell’appropriato posizionamento del paziente, l’utilizzo di dispositivi di protezione personale, inclusi guanti e camici, la limitazione del trasporto e dello spostamento del paziente, l’utilizzo di equipaggiamento monouso o dedicato per la cura del paziente e le attenzioni alla pulizia e disinfezione della stanza del paziente.

Il gruppo di lavoro raccomanda l’implementazione delle precauzioni da contatto quando si presta assistenza a pazienti colonizzati o infetti con CRE-CRAB-CRPsA.

Nonostante le limitate evidenze disponibili e la loro qualità bassa, il gruppo di lavoro ha concordato all’unanimità che questa raccomandazione dovesse essere forte, per le preoccupazioni del gruppo di lavoro riguardo la trasmissibilità di CRE-CRAB-CRPsA attraverso contatto diretto o indiretto con il paziente o l’ambiente del paziente, efficacia dimostrata e applicabilità pratica di tale intervento nel ridurre la trasmissione di altri patogeni simili resistenti a più farmaci.

In alcune circostanze, in base alla determinazione del rischio individuale di determinati pazienti, potrebbe essere necessario un preventivo isolamento con l’utilizzo di precauzioni da contatto fino alla disponibilità dei risultati delle colture di sorveglianza per CRE-CRAB-CRPsA. È importante una chiara comunicazione riguardo allo stato di colonizzazione o infezione del paziente con la segnalazione in cartella clinica.

L’applicazione di precauzioni da contatto potrebbe implicare potenziali conseguenze indesiderate per il paziente (per esempio frustrazione o disagio durante il trattamento).

5. Isolamento del paziente

L’isolamento del paziente è un’importante precauzione da contatto e punta a prevenire la trasmissione di infezioni tra pazienti separandoli fisicamente in stanze singole o tramite cohorting.

Le linee guida raccomandano la separazione fisica dei pazienti colonizzati o infetti con CRE-CRAB-CRPsA dai pazienti non colonizzati o non infetti utilizzando l’isolamento in stanza singola oppure cohorting di pazienti con lo stesso patogeno resistente.

Nonostante le limitate evidenze disponibili e la loro qualità da molto bassa a bassa, il gruppo di lavoro è stato concorde sul fatto che questa raccomandazione dovesse essere forte.

In alcuni ambienti esiste un’incoerenza nell’utilizzo dei termini “isolamento” e “cohorting”. Nelle linee guida sono state utilizzate le seguenti definizioni standard.

Isolamento: pratica di collocamento dei pazienti in stanze singole con un bagno riservato, ove disponibili. In caso di disponibilità limitata di stanze singole, si procede con il cohorting.

Cohorting: pratica di raggruppamento di pazienti colonizzati o infetti dallo stesso organismo per limitare la loro assistenza in una zona dedicata e impedire il contatto con altri pazienti suscettibili.

Lo scopo dell’isolamento è separare i pazienti colonizzati o infetti da quelli non colonizzati o non infetti. Il gruppo di lavoro ha notato che l’evidenza più forte riguarda l’efficacia dell’isolamento è stata osservata tra i pazienti con infezione o colonizzazione da CRE; tuttavia questa raccomandazione dovrebbe essere efficace anche per prevenire la trasmissione crociata tra pazienti colonizzati o infetti con CRAB o CRPsA.

Il gruppo di lavoro ha constatato che l’isolamento del paziente potrebbe essere associato ad rischi potenziali e conseguenze negative indesiderate (ad esempio isolamento sociale e conseguenze psicologiche quali depressione o ansia). Queste sono state discusse con un gruppo di valutazione etica e  il gruppo di lavoro ha ritenuto che queste possano essere minimizzate con una gestione appropriata e che i vantaggi dell’isolamento del paziente in termini di prevenzione di contaminazione crociata di CRE-CRAB-CRPsA superino tali preoccupazioni.

È preferibile che i pazienti colonizzati o infetti siano gestiti in stanze singole, quando possibile. Il cohorting è riservato a situazioni in cui vi sia un’insufficienza di stanze singole o in cui il raggruppamento di pazienti colonizzati o infetti dallo stesso patogeno, rappresenti l’utilizzo più efficace delle stanze e delle risorse dell’ospedale.

6. Pulizia dell’ambiente

Il gruppo di lavoro raccomanda che sia sempre assicurata la compliance ai protocolli di pulizia degli ambienti nelle aree immediatamente circostanti i pazienti colonizzati o infettati da CRE-CRAB-CRPsA. L’evidenza generale per sostenere la pulizia e la manutenzione dell’ambiente come un elemento fondamentale per prevenire le ICA e la trasmissione crociata di patogeni è stata già sintetizzata nelle Linee guida dell’OMS sulle componenti centrali di un programma di prevenzione e controllo delle infezioni a livello nazionale e di strutture sanitarie per acuti.

L’approccio alla pulizia dell’ambiente variava spesso tra i diversi studi. È stato valutato solo come parte di una strategia multimodale e la valutazione GRADE è stata compiuta per patogeno (cioè CRE, CRAB o CRPsA) ed esito (ad esempio incidenza d’infezione, incidenza d’infezione del sistema circolatorio, prevalenza della colonizzazione, incidenza di infezione/colonizzazione ecc.), piuttosto che in base agli interventi specifici da soli.

Per molti anni, la contaminazione ambientale è stata ritenuta meno importante rispetto a molti altri fattori che contribuiscono alla diffusione di ICA e AMR. Tuttavia, recenti evidenze dimostrano che la contaminazione di un ambiente sanitario (inclusi oggetti e attrezzature) svolge un ruolo importante nella trasmissione dei microorganismi. Pulire è un intervento universale per la prevenzione delle ICA ed è una delle precauzioni standard per raggiungere l’IPC. È anche importante per la prevenzione e il controllo di tutti gli organismi multiresistenti.

La pulizia quotidiana di routine deve essere garantita, in base ai protocolli locali, come livello minimo per tutti i pazienti in tutte le situazioni, a prescindere dallo stato di colonizzazione o infezione da organismi multiresistenti.

In caso di un singolo paziente colonizzato o infettato da un microrganismo resistente (confermato o sospetto) eseguire una pulizia avanzata della zona paziente (aumento nella frequenza della pulizia con un detergente e uso di disinfettanti per le superfici toccate di frequente e le superfici a rischio elevato di contaminazione (figura 5). La pulizia profonda della zona paziente dei soggetti colonizzati o infetti con un organismo resistente ai carbapenemi deve essere programmata dopo la pulizia di altre zone pazienti (cioè le aree d’isolamento devono essere pulite dopo le aree di non isolamento).

Figura 5 - Superfici toccate di frequente/superfici potenzialmente contaminate con sangue e liquidi corporei all’interno della zona paziente. Fonte: Manuale di implementazione per prevenire e controllare la diffusione di organismi resistenti ai carbapenemi a livello nazionale e nelle strutture sanitarie. Ministero della Salute (2020)

Durante un’epidemia di organismi resistenti ai carbapenemi rafforzare i programmi di pulizia avanzata per la zona paziente, inclusa valutazione frequente con strumenti di audit. La conformità ai protocolli di pulizia della zona paziente dei pazienti colonizzati o infetti con CRE-CRAB-CRPsA deve essere misurata e riportata regolarmente. La frequenza può differire nei diversi contesti e pertanto bisogna porre l’accento sulla valutazione del rischio.

In alcuni casi, la chiusura del reparto (ad esempio limitare i nuovi ricoveri e trasferimenti da o verso il reparto, e trasferire temporaneamente tutti i pazienti in un altro reparto) è necessaria per permettere la pulizia con maggiore frequenza e qualità (più di due volte al giorno se vi è un aumento del rischio di contaminazione ambientale con liquidi corporei).

Le soluzioni e le attrezzature utilizzate per la pulizia devono essere gettate o lavate subito dopo aver pulito le aree con microrganismi resistenti ai carbapenemi sospetti o confermati.

Le colture di sorveglianza ambientale possono essere considerate come un elemento chiave degli interventi di IPC multimodali per il controllo di CRE-CRAB-CRPsA, in particolare per monitorare l’efficacia della pulizia dell’ospedale.

7. Colture di sorveglianza per la colonizzazione / contaminazione ambientale da CRE-CRAB-CRPsA

La sorveglianza ambientale potrebbe essere una misura potenzialmente utile per valutare il livello di contaminazione ed efficacia della pulizia nelle aree immediatamente circostanti i pazienti infetti o colonizzati con CRE-CRAB-CRPsA.

Nonostante che quando i pazienti sono colonizzati o infetti da CRE-CRAB-CRPsA si osserva di solito la contaminazione ambientale con questi patogeni, l’attribuzione della contaminazione ambientale al problema clinico non è sempre chiara, eccetto come un segno di accuratezza della pulizia dell’ospedale. Tuttavia, la sorveglianza ambientale potrebbe essere una misura potenzialmente utile per valutare il livello di contaminazione ed efficacia della pulizia nelle aree immediatamente circostanti i pazienti infetti o colonizzati con CRE-CRAB-CRPsA.

Considerare la fattibilità della sorveglianza ambientale, in particolare correlata alla pulizia dell’ambiente. Quando si decide di darne priorità, assicurarsi le risorse umane, il supporto di laboratorio microbiologico, sistemi informatici e di gestione dei dati e meccanismi di feedback tempestivi necessari.

Assicurarsi che l’IPC sia preso in considerazione quando si stilano contratti di pulizia con enti esterni; considerare soprattutto la corretta esecuzione del monitoraggio, in situazioni ordinarie e di outbreak. Un approccio sistematico al monitoraggio è importante, con un conseguente utilizzo dei risultati per guidare il miglioramento nei processi. È essenziale fornire feedback tempestivo.

8. Monitoraggio, audit e feedback

L’evidenza generale per sostenere monitoraggio, audit e feedback degli interventi di IPC come una raccomandazione efficace e pratica per prevenire le ICA e la trasmissione crociata di patogeni è stata già sintetizzata nelle Linee guida dell’OMS sulle componenti centrali di un programma di prevenzione e controllo delle infezioni a livello nazionale e di strutture sanitarie per acuti.

Nonostante non sia stato reperito alcuno studio su valori e preferenze dei pazienti e degli operatori sanitari su monitoraggio, audit e feedback, questi costituivano un punto chiave nella revisione della letteratura. Il gruppo di lavoro ha ritenuto che gli operatori sanitari e i pazienti attribuiscano un valore elevato a questa raccomandazione. Un’istruzione e una formazione pratica riguardanti gli approcci adeguati a monitoraggio, audit e feedback accurati degli interventi di IPC sarebbero ben accolti in tutti i contesti ospedalieri.

Riferimenti

[1] Allo scopo di far chiarezza sulla terminologia con cui i si riferisce a diverse specie batteriche comprese in questo gruppo di patogeni, riteniamo utile riportare qui alcune definizioni.

Il termine enterobatteri corrisponde alla famiglia Enterobacteriaceae (ordine Enterobacterales), che comprende molte specie di batteri Gram negativi, a forma di bastoncello, provvisti di fimbrie filamentose (pili) e in molti casi di flagelli, il cui habitat è costituito principalmente dall’intestino di animali, che in anaerobiosi sono in grado di fermentare gli zuccheri. La famiglia comprende molti generi, tra cui quelli di maggiore interesse per i nostri scopi sono Escherichia, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Citrobacter, Enterobacter.

I generi Gram negativi Pseudomonas e Acinetobacter comprendono bastoncelli e, per Acinetobacter, anche cellule di forma più arrotondata (coccobacilli). Entrambi appartengono all’ordine Pseudomonadales, ma a due differenti famiglie: Pseudomonadaceae per Pseudomonas e Moraxellaceae per Acinetobacter). Sono anch’essi muniti di fimbrie: mentre Pseudomonas ha anche flagelli, Acinetobacter ne è privo (infatti non è mobile, da cui il nome); vivono nell’ambiente e sono ospiti transitori dell’intestino. Non fermentano gli zuccheri.

[i] Linee Guida per la prevenzione e il controllo di Enterobatteri, Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa resistenti ai carbapenemi nelle strutture sanitarie. Ministero della Salute (2020). http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_2989_allegato.pdf

[ii] Guidelines for the prevention and control of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa in health care facilities. Geneva: World Health Organization (2017). Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/259462/9789241550178-eng.pdf;jsessionid=292FA4ED97889C2001E78F6E59F83790?sequence=1

[iii] Guidelines on core components of infection prevention and control programmes at the national and acute health care facility level. Geneva: World Health Organization (2016). Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. https://www.who.int/gpsc/core-components.pdf?ua=1

[iv] Manuale di implementazione per prevenire e controllare la diffusione di organismi resistenti ai carbapenemi a livello nazionale e nelle strutture sanitarie. Ministero della Salute (2020). Licenza: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_2990_allegato.pdf

[v] Surveillance Atlas of Infectious Diseases. ECDC. https://atlas.ecdc.europa.eu/public/index.aspx?Dataset=27&HealthTopic=4

[vi] ARS Toscana – Infezioni Obiettivo Zero. Atlante dell’antibiotico resistenza https://www.ars.toscana.it/banche-dati/dati-sintesi-sintioz-profili-di-antibiotico-resistenza-per-patogeni-nella-sorveglianza-ECDC-e-ISS-per-area-vasta-e-zona-distretto-della-regione-toscana?provenienza=home_ricerca&dettaglio=ric_geo_ioz&par_top_geografia=090

[vii] WHO guidelines on hand hygiene in health care. World Health Organization (2019). ISBN 978 92 4 159790 6

https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/44102/9789241597906_eng.pdf;jsessionid=4E425ECA85F2DFF584BF993338E6BD2C?sequence=1