I cocchi Gram-positivi multirestenti, tra cui spiccano Staphylococcus aureus, stafilococchi coagulasi-negativi, Enterococcus faecalis ed Enterococcus faecium, rappresentano patogeni emergenti nel paziente immunocompromesso ospedalizzato, soprattutto nel caso di soggetti sottoposti a interventi chirurgici o a procedure invasive e nei pazienti ricoverati presso le unità di terapia intensiva.

Lo spettro delle molecole disponibili per una terapia efficace di queste infezioni è minacciato dal timore della diffusione di ceppi resistenti a più classi di antibiotici. Sono stati recentemente sviluppati nuovi composti in grado di far fronte all’inevitabile avvento della farmaco-resistenza nei confronti dei farmaci di attuale riferimento (i glicopeptidi), nonché di linezolid. Tra gli agenti più promettenti si annoverano nuove cefalosporine che superano i meccanismi alla base della meticillino-resistenza (ceftarolina e ceftobiprolo), ulteriori derivati glicopeptidici quali oritavancina e dalbavancina. Tra gli inibitori della topoisomerasi, sono da tenere in considerazione alcuni fluorochinolonici, tra cui la delafloxacina. Tra gli inibitori della protido-sintesi batterica la nuova pleuromutilina semisintetica, lefamulina, e fra i nuovi oxazolidinoni, tedizolid.

Staphylococcus aureus. Attualmente in molti paesi, tra cui l’Italia, l’incidenza di ceppi S. aureus meticillino-resistente (MRSA) supera il 40%. I ceppi MRSA sono difficili da eradicare in quanto esprimono resistenza a tutti i beta-lattamici, ma anche perché contemporaneamente possono essere insensibili ad altri agenti come i macrolidi, rifampicine, tetracicline, chinoloni e aminoglicosidi. È da sottolineare che di recente questo problema non è più riscontrabile esclusivamente a livello nosocomiale poiché è in crescita la percentuale di meticillino-resistenti di origine comunitaria. S. aureus resistente alla vancomicina (VRSA) è inibito solo a concentrazioni di 16 µg/mL o più elevate. VRSA e VISA (S. aureus con resistenza intermedia alla vancomicina) presentano diversi meccanismi di resistenza ai glicopeptidi. Il fenotipo VISA è associato alla presenza di una parete cellulare ispessita caratterizzata da un aumento delle catene laterali della d-alanil-d-alanina non reticolate; queste catene sono in grado di legare la vancomicina al di fuori della parete cellulare, rendendo meno disponibile la vancomicina per le molecole bersaglio intracellulari. I VRSA hanno acquisito un trasposone da enterococchi resistenti alla vancomicina (VRE) che codifica per lo stesso meccanismo di resistenza ai glicopeptidi (ad es. gene vanA).

Enteroccocus faecium e Enteroccocus faecalis. Uno dei maggiori problemi presentati negli enterococchi è costituito dalla loro elevata resistenza verso gli antibiotici più comunemente usati per trattare le infezioni sostenute da organismi Gram-positivi; Enteroccocus faecium di solito presenta un profilo di resistenza più spiccato rispetto a Enteroccocus faecalis. Questi microrganismi non sono solo intrinsecamente resistenti a un gran numero di antimicrobici (cefalosporine, penicilline penicillinasi-resistenti e monobattamici) ma mostrano anche una grande abilità nell’acquisire nuovi meccanismi. E. faecium mostra elevata resistenza ai β-lattamici, sia per la presenza del gene cromosomico pbp5 che codifica per una PBP a bassa affinità di legame per ampicillina e per le cefalosporine, sia per la presenza di PBP mutata e la sovraespressione degli enzimi β-lattamasi.

Nei confronti dei fluorochinoloni mostrano una sensibilità molto spesso ridotta se non del tutto resistente. Molto spesso sono caratterizzati da una resistenza ad alto livello verso gli aminoglicosidi, dovuta ad enzimi modificanti che li alterano. I geni che codificano per molti di questi enzimi si trovano generalmente su plasmidi coniugativi o trasposoni. La resistenza alla gentamicina e alla streptomicina non predice la resistenza agli altri aminoglicosidi. I ceppi di enterococchi isolati da infezioni gravi devono essere sottoposti a saggio di valutazione della resistenza ad alto livello di gentamicina (MIC > 500 mg/ml) e streptomicina (MIC > 1000 mg/ml) allo scopo di predire l’efficacia terapeutica di questi antibiotici, al fine di non compromettere la terapia sinergica di associazione con i β-lattamici.

La vancomicino-resistenza è più frequente fra i ceppi di E. faecium, ma si può riscontrare anche in E. faecalis. Esistono diversi fenotipi di resistenza alla vancomicina, ad esempio: il fenotipo VanA è caratterizzato da una resistenza inducibile ad alto livello alla vancomicina e alla teicoplanina. Il fenotipo VanB dà resistenza inducibile alla vancomicina ma sensibilità alla teicoplanina. I ceppi VanC presentano una resistenza da intermedia a moderata a vancomicina. VanC è costitutivo nelle specie meno frequentemente isolate: Enterococcus gallinarum, Enterococcus casseliflavus e Enterococcus flavescens. Il fenotipo VanD è caratterizzato da una moderata resistenza a vancomicina e da una resistenza a basso livello o suscettibilità a teicoplanina.

Streptococcus pneumoniae. La penicillina, l’eritromicina e i fluorchinoloni sono gli antibiotici di scelta nel trattamento di infezioni da S. pneumoniae e l’emergenza di infezioni da ceppi resistenti a questi antibiotici rappresenta un rischio sia per il paziente sia per la comunità. In Europa la proporzione di ceppi patogeni di S. pneumoniae resistenti alla penicillina è stabilmente intorno al 10%, ma varia a seconda dell’area geografica considerata (nei Paesi scandinavi circa il 10%, in Spagna il 30%); la resistenza all’eritromicina è in progressiva crescita in molti Paesi europei, compresa l’Italia, con una proporzione di ceppi resistenti del 30%-50%. I ceppi penicillino-resistenti possiedono una struttura a mosaico ossia composta da regioni geniche simili a quelle corrispondenti nei penicillino-sensibili e da regioni che divergono nella sequenza del 14 - 23%. La struttura a mosaico delle PBP a ridotta affinità deriverebbe da più eventi di trasferimento e ricombinazione inter-specie. Tramite questi processi parti dei geni delle PBP degli pneumococchi verrebbero sostituite con regioni corrispondenti derivate da geni omologhi di specie strettamente correlate, come gli streptococchi α-emolitici orali (ad es. S. mitis). Questo è reso possibile dalla naturale competenza degli pneumococchi a ricevere molecole di DNA dall’ambiente. Altre resistenze sono state riportate anche per tetraciclina, cloramfenicolo e bassi livelli di resisternza ai fluorochinoloni.

Staphylococcus epidermidis utilizza la matrice esopolisaccaridica e la sua capacità di formare biofilm per ridurre la penetrazione e la permeabilità degli antibiotici. La maggior parte delle infezioni nosocomiali da S. epidermidis sono dovuti a ceppi resistenti alla meticillina (trasferimento del gene mecA che codifica per PBP2a), che possono presentare resistenza ai chinoloni e ai glicopeptidi. La tabella 1 riassume le principali resistenze emergenti negli stafilococchi.

Staphylococcus saprophyticus è fra gli agenti eziologici di maggior riscontro nelle infezioni non complicate del tratto urinario (UTI). La resistenza di S. saprophyticus è stata descritta per gli antibiotici comunemente prescritti per il trattamento delle UTI come ampicillina, ceftriaxone, cefalexina e ciprofloxacina.

Gli streptoccocchi viridanti hanno sviluppato resistenza alla penicillina e ad altri antibiotici β-lattamici a causa di mutazioni dei geni che codificano per le PBP. Inoltre la presenza nel genoma dei geni geni mef(E) e mel è associata a resistenza ai macrolidi-lincosamidi-streptogramine (MLS).

Streptococcus pyogenes può presentare resistenza ai MLS, oltre che alle tetracicline. Sono stati descritti ceppi resistenti agli aminoglicosidi e ai fluorochinoloni.

Streptococcus agalactiae. La resistenza ad eritromicina e altri macrolidi è associata alla modificazione ribosomiale codificata dai geni erm o alle pompe d’efflusso codificata dai geni mefA.

Ceftarolina e Ceftobiprolo

Ceftarolina e ceftobiprolo sono due cefalosporine di quinta generazione frutto di una interessante ricerca volta a superare  la resistenza dell’MRSA (Staphylococcus Aureus Resistente alla Meticillina). Questi antibiotici, a differenza degli altri beta-lattamici, riescono a legare ed inibire la PBP2a codificata dal gene mecA che conferisce resistenza alla meticillina e più in generale a tutti i beta-lattamici.

Ceftarolina è una cefalosporina ad ampio spettro recentemente approvata per l’uso clinico nelle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e nella polmonite acquisita in comunità^1,2. Nelle infezioni della cute e dei tessuti molli ceftarolina ha mostrato una attività terapeutica simile a quella di vancomicina associata ad aztreonam, ottenendo una risposta clinica nel 91,6% dei pazienti^3,4. Negli studi sulla polmonite, ceftarolina si è dimostrata ugualmente efficace rispetto al            ceftriaxone^5,6. Nei ceppi di MRSA sono state osservate resistenze sia di basso livello⁷ che di alto livello⁸ alla ceftarolina; particolarmente preoccupanti sono le recenti segnalazioni di resistenze scoperte negli isolati clinici di MRSA da pazienti in regioni geografiche mai esposte al farmaco^9,10. Ceftobiprolo è una cefalosporina parenterale ad ampio spettro con attività anche contro MRSA¹¹. Dal punto di vista antibatterico, farmacocinetico e farmacodinamico ceftobiprolo è molto simile alla ceftarolina; da segnalare un'attività variabile contro Pseudomonas aeruginosa e altre specie produttrici di AmpC inducibile [12,13].

Dalbavancina

Dalbavancina è un lipoglicopeptide semisintetico derivato dalla teicoplanina, che inibisce la sintesi della parete cellulare in batteri Gram-positivi, attraverso la formazione di un complesso stabile tra il farmaco e la porzione D-Ala-D-Ala della parete batterica. La dalbavancina possiede inoltre una catena laterale lipofila che aumenta l’affinità di legame al sito bersaglio determinando una potenza superiore rispetto al glicopeptide progenitore¹⁴. La dalbavancina presenta un'emivita di circa 8,5 giorni, che consente regimi posologici settimanali o terapia a dose singola nel trattamento dell'ABSSSI (Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections). Tali caratteristiche di antibiotico long-acting possono rappresentare un’opportunità per la gestione delle ABSSSI e potrebbero profondamente modificare la gestione di queste infezioni riducendo o in alcuni casi eliminando costi e rischi legati all’ospedalizzazione. Mostra attività in vitro contro MSSA (Staphylococcus Aureus Sensibile alla Meticillina), MRSA, CoNS (staphylococci coagulase-negative) e streptococchi, E. faecalis ed E. faecium, incluso VRE vanB ma non vanA [15].

Oritavancina

Oritavancina è un derivato semisintetico del glicopeptide naturale chloroeremomycin che inibisce sia la transglicosilazione che la transpeptidazione della parete cellulare tramite la formazione di complessi con il terminale D-Ala-D-Ala del peptidoglicano nascente e con il ponte pentaglicinico¹⁶. A differenza di altri glicopeptidi, oritavancina è in grado di legarsi a depsipeptidi compreso il D-Ala- D-Lattato, per cui è attiva anche su organismi che presentano resistenza di tipo VanA.

È un lipoglicopeptide con attività battericida concentrazione-dipendente, caratterizzato da un’emivita d’azione molto lunga (come dalbavancina) e quindi somministrato in unica dose per via endovenosa. Mostra attività in vitro contro MSSA, MRSA, MSSE (Staphylococcus epidermidis Sensibile alla Meticillina) e MRSE (Staphylococcus epidermidis Resistente alla Meticillina). Presenta  un'attività simile a vancomicina contro Clostridium spp [17]. Anche se alcuni ceppi di enterococchi VanA, VanB eVanC sono sensibili all’oritavancina, moderati livelli di resistenza al farmaco possono evidenziarsi in enterococchi con fenotipi VanA o VanB, soprattutto in seguito a trattamento con teicoplanina¹⁸.

Tedizolid

Tedizolid è un ossazolidinone di seconda generazione che ha mostrato possedere una maggiore potenza in vitro rispetto a linezolid ed un profilo di tollerabilità ematologica più favorevole. Tedizolid è stato approvato da FDA (2014) ed EMA (2015) per il trattamento delle ABSSSIs causate da patogeni Gram-positivi sensibili, tra cui MRSA. Come linezolid, tedizolid determina la sua azione antibatterica attraverso l'inibizione della sintesi proteica, specificamente attraverso il legame al RNA ribosomiale 23S (rRNA) della Subunità 50S del ribosoma¹⁹. Dal punto di vista microbiologico tedizolid è da quattro a otto volte più potente del linezolid contro tutte le specie di stafilococchi, enterococchi, e streptococchi, inclusi fenotipi farmacoresistenti come MRSA e VRE²⁰.

Delafloxacina

La delafloxacina è attiva contro MRSA, E. faecalis e i patogeni intracellulari Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma spp. e Legionella spp. [21,22]. È un fluorochinolone a doppio bersaglio, in grado di formare complessi scindibili con DNA e topoisomerasi IV o DNA girasi e di inibire l'attività di questi enzimi sia nei batteri Gram-positivi che Gram-negativi [23].

Lefamulina

Questa pleuromutilina semisintetica inibisce la sintesi proteica legandosi alla subunità ribosomiale 50S. È attivo contro MRSA, VRE e S. pneumoniae non sensibile alla penicillina [24]. Inoltre, possiede una buona attività in vitro contro Legionella pneumophila, Chlamydophila pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae [25]. È interessante notare che la lefamulina ha MIC inferiori per E. faecium non sensibile alla vancomicina rispetto ai ceppi sensibili alla vancomicina [24].

Bibliografia:

1. Biek D, Critchley IA, Riccobene TA, Thye Ceftarolinefosamil: a novel broad-spectrum cephalosporin with expanded anti-gram-positive activity. J. Antimicrob. Chemother. 2010; 65(Suppl 4):iv9–16.
2. Sader HS, Fritsche TR, Kaniga K, Ge Y, Jones RN. Antimicrobial activity and spectrum of PPI- 0903M (T-91825), a novel cephalosporin, tested against a worldwide collection of clinical strains. Agents Chemother. 2005; 49(8):3501–3512.
3. Talbot GH, Thye D, Das A, Ge Phase 2 study of ceftaroline versus standard therapy in treatment of complicated skin and skin structure infections. Antimicrob. Agents Chemother. 2007; 51(10):3612–3616
4. Corey GR, Wilcox M, Talbot GH, et Integrated analysis of CANVAS 1 and 2: phase 3, multicenter, randomized, double-blind studies to evaluate the safety and efficacy of ceftaroline versus vancomycin plus aztreonam in complicated skin and skin-structure infection. Clin. Infect. Dis. 2010; 51(6):641–650.
5. File TM Low DE, Eckburg PB, et al. FOCUS 1: a randomized, double-blinded, multicentre, phase III trial of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in community acquired pneumonia. J. Antimicrob. Chemother. 2011; 66(Suppl 3):iii19–32.
6. Low DE, File TM Eckburg PB, et al. FOCUS 2: a randomized, double-blinded, multicentre, phase III trial of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in community acquired pneumonia. J. Antimicrob. Chemother. 2011; 66(Suppl 3):iii33–44.
7. Andrey DO, Francois P, Manzano C, Bonetti EJ, Harbarth S, Schrenzel J, et al. Antimicrobial activity of ceftaroline against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) isolates collected in 2013e2014 at the Geneva University Hospitals. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2017;36:343e50.
8. [4] Long SW, Olsen RJ, Mehta SC, Palzkill T, Cernoch PL, Perez KK, et al. PBP2a mutations causing high-level Ceftaroline resistance in clinical methicillinresistant Staphylococcus aureus isolates. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:6668e74.
9. Kelley WL, Jousselin A, Barras C, Lelong E, Renzoni A. Missense mutations in PBP2A Affecting ceftaroline susceptibility detected in epidemic hospital acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus clonotypes ST228 and ST247 in Western Switzerland archived since 1998. Antimicrob Agents Chemother 2015;59:1922e30.
10. Mendes RE, Tsakris A, Sader HS, Jones RN, Biek D, McGhee P, et al. Characterization of methicillin-resistant Staphylococcus aureus displaying increased MICs of ceftaroline. J Antimicrob Chemother 2012;67:1321e4.
11. Zhanel GG, Lam A, Schweizer F, et al. Ceftobiprole: a review of a broad-spectrum and anti-MRSA Am J Clin Dermatol. 2008;9(4):245–54.
12. Farrell DJ, Flamm RK, Sader HS, Jones RN. Ceftobiprole activity against over 60,000 clinical bacterial pathogens isolated in Europe, Turkey, and Israel from 2005 to 2010. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:3882e8.
13. Walkty A, Decorby M, Nichol K, Karlowsky JA, Hoban DJ, Zhanel GG, et al. In vitro activity of ceftobiprole against clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa obtained from Canadian intensive care unit (ICU) patients as part of the CAN-ICU Study. J Antimicrob Chemother 2008;62:206e8.
14. ailey J, Summers KM. Dalbavancin: a new lipoglycopeptide antibiotic. Am J Health Syst Pharm 2008 Apr; 65 (7): 599-610.
15. Monogue, M.L.; Nicolau, D.P. Dalbavancin. In Kucers’ The Use of Antibiotics; Grayson, M.L., Ed.; CRC Press: Boca Raton, FL, USA, 2018; Volume 1, pp. 917–929.
16. Mendes RE, Farrell DJ, Sader HS, et al. Activity of oritavancin against Gram-positive clinical isolates responsible for documented skin and soft-tissue infections in European and US hospitals (2010–13). J 2015;70(2):498–504.
17. Arhin FF, Draghi DC, Pillar CM, et al. Comparative in vitro activity profile of oritavancin against recent gram-positive clinical Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(11):4762–71.
18. Rubino CM, Van Wart SA, Bhavnani SM, et Oritavancin population pharmacokinetics in healthy subjects and patients with complicated skin and skin structure infections or bacteremia. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(10):4422–8.
19. Kisgen JJ, Mansour H, Unger NR, et Tedizolid: a new oxazolidinone antimicrobial. Am J Health Syst Pharm. 2014;71(8):621–33.
20. Rybak JM, Roberts K. Tedizolid phosphate: a next-generation oxazolidinone. Infect Dis Ther 2015;4:1e14.
21. Lawrence L, Remy J, Woosley L, Flamm R, Tseng C, Cammarata S. Characterization and in vitro activity of delafloxacin (DLX) against isolates from a phase 3 study of acute bacterial skin and skin structure infections (ABSSSI). In: 55^th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC); 2015.
22. Flamm RK, Rhomberg PR, Huband MD, Farrell DJ. In vitro activity of delafloxacin tested against isolates of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis. Antimicrob Agents Chemother 2016;60:6381e5.
23. Van Bambeke F. Delafloxacin, a non-zwitterionic fluoroquinolone in Phase III of clinical development: evaluation of its pharmacology, pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical efficacy. Future Microbiol 2015;10:1111e23.
24. Paukner S, Sader HS, Ivezic-Schoenfeld Z, Jones RN. Antimicrobial activity of the pleuromutilin antibiotic BC-3781 against bacterial pathogens isolated in the SENTRY antimicrobial surveillance program in 2010. Antimicrob Agents Chemother 2013;57:4489e95.
25. Sader HS, Paukner S, Ivezic-Schoenfeld Z, Biedenbach DJ, Schmitz FJ, Jones RN. Antimicrobial activity of the novel pleuromutilin antibiotic BC-3781 against organisms responsible for community-acquired respiratory tract infections (CARTIs). J Antimicrob Chemother 2012;67:1170e5.