Batteri Gram-positivi: profili di farmaco-resistenza e nuove molecole
I nuovi composti per fronteggiare la farmaco-resistenza
Infection Control · 28 aprile, 2022
Eva Maria Parisio
Azienda USL Toscana Nord Ovest
Giulio Camarlinghi
Azienda USL Toscana Nord Ovest
I cocchi Gram-positivi multirestenti, tra cui spiccano Staphylococcus aureus, stafilococchi coagulasi-negativi, Enterococcus faecalis ed Enterococcus faecium, rappresentano patogeni emergenti nel paziente immunocompromesso ospedalizzato, soprattutto nel caso di soggetti sottoposti a interventi chirurgici o a procedure invasive e nei pazienti ricoverati presso le unità di terapia intensiva.
Lo spettro delle molecole disponibili per una terapia efficace di queste infezioni è minacciato dal timore della diffusione di ceppi resistenti a più classi di antibiotici. Sono stati recentemente sviluppati nuovi composti in grado di far fronte all’inevitabile avvento della farmaco-resistenza nei confronti dei farmaci di attuale riferimento (i glicopeptidi), nonché di linezolid. Tra gli agenti più promettenti si annoverano nuove cefalosporine che superano i meccanismi alla base della meticillino-resistenza (ceftarolina e ceftobiprolo), ulteriori derivati glicopeptidici quali oritavancina e dalbavancina. Tra gli inibitori della topoisomerasi, sono da tenere in considerazione alcuni fluorochinolonici, tra cui la delafloxacina. Tra gli inibitori della protido-sintesi batterica la nuova pleuromutilina semisintetica, lefamulina, e fra i nuovi oxazolidinoni, tedizolid.
Staphylococcus aureus. Attualmente in molti paesi, tra cui l’Italia, l’incidenza di ceppi S. aureus meticillino-resistente (MRSA) supera il 40%. I ceppi MRSA sono difficili da eradicare in quanto esprimono resistenza a tutti i beta-lattamici, ma anche perché contemporaneamente possono essere insensibili ad altri agenti come i macrolidi, rifampicine, tetracicline, chinoloni e aminoglicosidi. È da sottolineare che di recente questo problema non è più riscontrabile esclusivamente a livello nosocomiale poiché è in crescita la percentuale di meticillino-resistenti di origine comunitaria. S. aureus resistente alla vancomicina (VRSA) è inibito solo a concentrazioni di 16 µg/mL o più elevate. VRSA e VISA (S. aureus con resistenza intermedia alla vancomicina) presentano diversi meccanismi di resistenza ai glicopeptidi. Il fenotipo VISA è associato alla presenza di una parete cellulare ispessita caratterizzata da un aumento delle catene laterali della d-alanil-d-alanina non reticolate; queste catene sono in grado di legare la vancomicina al di fuori della parete cellulare, rendendo meno disponibile la vancomicina per le molecole bersaglio intracellulari. I VRSA hanno acquisito un trasposone da enterococchi resistenti alla vancomicina (VRE) che codifica per lo stesso meccanismo di resistenza ai glicopeptidi (ad es. gene vanA).
Enteroccocus faecium e Enteroccocus faecalis. Uno dei maggiori problemi presentati negli enterococchi è costituito dalla loro elevata resistenza verso gli antibiotici più comunemente usati per trattare le infezioni sostenute da organismi Gram-positivi; Enteroccocus faecium di solito presenta un profilo di resistenza più spiccato rispetto a Enteroccocus faecalis. Questi microrganismi non sono solo intrinsecamente resistenti a un gran numero di antimicrobici (cefalosporine, penicilline penicillinasi-resistenti e monobattamici) ma mostrano anche una grande abilità nell’acquisire nuovi meccanismi. E. faecium mostra elevata resistenza ai β-lattamici, sia per la presenza del gene cromosomico pbp5 che codifica per una PBP a bassa affinità di legame per ampicillina e per le cefalosporine, sia per la presenza di PBP mutata e la sovraespressione degli enzimi β-lattamasi.
Nei confronti dei fluorochinoloni mostrano una sensibilità molto spesso ridotta se non del tutto resistente. Molto spesso sono caratterizzati da una resistenza ad alto livello verso gli aminoglicosidi, dovuta ad enzimi modificanti che li alterano. I geni che codificano per molti di questi enzimi si trovano generalmente su plasmidi coniugativi o trasposoni. La resistenza alla gentamicina e alla streptomicina non predice la resistenza agli altri aminoglicosidi. I ceppi di enterococchi isolati da infezioni gravi devono essere sottoposti a saggio di valutazione della resistenza ad alto livello di gentamicina (MIC > 500 mg/ml) e streptomicina (MIC > 1000 mg/ml) allo scopo di predire l’efficacia terapeutica di questi antibiotici, al fine di non compromettere la terapia sinergica di associazione con i β-lattamici.
La vancomicino-resistenza è più frequente fra i ceppi di E. faecium, ma si può riscontrare anche in E. faecalis. Esistono diversi fenotipi di resistenza alla vancomicina, ad esempio: il fenotipo VanA è caratterizzato da una resistenza inducibile ad alto livello alla vancomicina e alla teicoplanina. Il fenotipo VanB dà resistenza inducibile alla vancomicina ma sensibilità alla teicoplanina. I ceppi VanC presentano una resistenza da intermedia a moderata a vancomicina. VanC è costitutivo nelle specie meno frequentemente isolate: Enterococcus gallinarum, Enterococcus casseliflavus e Enterococcus flavescens. Il fenotipo VanD è caratterizzato da una moderata resistenza a vancomicina e da una resistenza a basso livello o suscettibilità a teicoplanina.
Streptococcus pneumoniae. La penicillina, l’eritromicina e i fluorchinoloni sono gli antibiotici di scelta nel trattamento di infezioni da S. pneumoniae e l’emergenza di infezioni da ceppi resistenti a questi antibiotici rappresenta un rischio sia per il paziente sia per la comunità. In Europa la proporzione di ceppi patogeni di S. pneumoniae resistenti alla penicillina è stabilmente intorno al 10%, ma varia a seconda dell’area geografica considerata (nei Paesi scandinavi circa il 10%, in Spagna il 30%); la resistenza all’eritromicina è in progressiva crescita in molti Paesi europei, compresa l’Italia, con una proporzione di ceppi resistenti del 30%-50%. I ceppi penicillino-resistenti possiedono una struttura a mosaico ossia composta da regioni geniche simili a quelle corrispondenti nei penicillino-sensibili e da regioni che divergono nella sequenza del 14 - 23%. La struttura a mosaico delle PBP a ridotta affinità deriverebbe da più eventi di trasferimento e ricombinazione inter-specie. Tramite questi processi parti dei geni delle PBP degli pneumococchi verrebbero sostituite con regioni corrispondenti derivate da geni omologhi di specie strettamente correlate, come gli streptococchi α-emolitici orali (ad es. S. mitis). Questo è reso possibile dalla naturale competenza degli pneumococchi a ricevere molecole di DNA dall’ambiente. Altre resistenze sono state riportate anche per tetraciclina, cloramfenicolo e bassi livelli di resisternza ai fluorochinoloni.
Staphylococcus epidermidis utilizza la matrice esopolisaccaridica e la sua capacità di formare biofilm per ridurre la penetrazione e la permeabilità degli antibiotici. La maggior parte delle infezioni nosocomiali da S. epidermidis sono dovuti a ceppi resistenti alla meticillina (trasferimento del gene mecA che codifica per PBP2a), che possono presentare resistenza ai chinoloni e ai glicopeptidi. La tabella 1 riassume le principali resistenze emergenti negli stafilococchi.
Resistenze emergenti negli stafilococchi |
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Vancomicina |
hVISA, VISA VRSA – Acquisizione dell’operone vanA. India, Pakistan, Iran, Portogallo, Brasile; isolato VRSA co-resistente a linezolid e streptogramine negli operatori sanitari (Iran) |
Teicoplanina |
Elevate MIC associate ad outcome negativi in infezioni gravi da MRSA |
Linezolid |
La resistenza resta rara. Soprattutto mutazioni nella subunità 23S RNA. Il gene CFR plasmide-mediato conferisce il fenotipo MDR (inclusi lincosamidi). Osservati in USA e CA-MRSA |
Daptomicina |
Resistenza durante terapia di infezioni profonde. Legame di daptomicina alterato. Co-resistenza a vancomicina da mutazioni in walKR e rpoB, ditA, mprF, litA. Può presentarsi durante trattamento con vancomicina senza esposizione a daptomicina |
Ceftarolina |
Rilevata eteroresistenza negli MRSA, hVIA, VISA, S. aureus non sensibile a daptomicina e non sensibile a linezolid |
Ceftobiprolo |
Mutazioni in PBP2a → minore affinità di legame, MIC più elevate. Soprattutto ST239, ST 228 (Italia) |
Rifampicina |
Mutazioni del gene rpoB (non uguali ai ceppi rifR) conferiscono una ridotta sensibilità a vancomicina ed a daptomicina. Associata a persistenza |
Fonte: Gestione clinica delle infezioni nosocomiali da Gram+: cambia lo standard of care. M. Andreoni Supplemento n° 2 alla rivista ReadFiles n° 3 settembre 2019. Anno 20 |
Staphylococcus saprophyticus è fra gli agenti eziologici di maggior riscontro nelle infezioni non complicate del tratto urinario (UTI). La resistenza di S. saprophyticus è stata descritta per gli antibiotici comunemente prescritti per il trattamento delle UTI come ampicillina, ceftriaxone, cefalexina e ciprofloxacina.
Gli streptoccocchi viridanti hanno sviluppato resistenza alla penicillina e ad altri antibiotici β-lattamici a causa di mutazioni dei geni che codificano per le PBP. Inoltre la presenza nel genoma dei geni geni mef(E) e mel è associata a resistenza ai macrolidi-lincosamidi-streptogramine (MLS).
Streptococcus pyogenes può presentare resistenza ai MLS, oltre che alle tetracicline. Sono stati descritti ceppi resistenti agli aminoglicosidi e ai fluorochinoloni.
Streptococcus agalactiae. La resistenza ad eritromicina e altri macrolidi è associata alla modificazione ribosomiale codificata dai geni erm o alle pompe d’efflusso codificata dai geni mefA.
Nuove molecole per il trattamento delle infezioni da Gram-positivi
Ceftarolina e Ceftobiprolo
Ceftarolina e ceftobiprolo sono due cefalosporine di quinta generazione frutto di una interessante ricerca volta a superare la resistenza dell’MRSA (Staphylococcus Aureus Resistente alla Meticillina). Questi antibiotici, a differenza degli altri beta-lattamici, riescono a legare ed inibire la PBP2a codificata dal gene mecA che conferisce resistenza alla meticillina e più in generale a tutti i beta-lattamici.
Ceftarolina è una cefalosporina ad ampio spettro recentemente approvata per l’uso clinico nelle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e nella polmonite acquisita in comunità1,2. Nelle infezioni della cute e dei tessuti molli ceftarolina ha mostrato una attività terapeutica simile a quella di vancomicina associata ad aztreonam, ottenendo una risposta clinica nel 91,6% dei pazienti3,4. Negli studi sulla polmonite, ceftarolina si è dimostrata ugualmente efficace rispetto al ceftriaxone5,6. Nei ceppi di MRSA sono state osservate resistenze sia di basso livello7 che di alto livello8 alla ceftarolina; particolarmente preoccupanti sono le recenti segnalazioni di resistenze scoperte negli isolati clinici di MRSA da pazienti in regioni geografiche mai esposte al farmaco9,10. Ceftobiprolo è una cefalosporina parenterale ad ampio spettro con attività anche contro MRSA11. Dal punto di vista antibatterico, farmacocinetico e farmacodinamico ceftobiprolo è molto simile alla ceftarolina; da segnalare un'attività variabile contro Pseudomonas aeruginosa e altre specie produttrici di AmpC inducibile [12,13].
Dalbavancina
Dalbavancina è un lipoglicopeptide semisintetico derivato dalla teicoplanina, che inibisce la sintesi della parete cellulare in batteri Gram-positivi, attraverso la formazione di un complesso stabile tra il farmaco e la porzione D-Ala-D-Ala della parete batterica. La dalbavancina possiede inoltre una catena laterale lipofila che aumenta l’affinità di legame al sito bersaglio determinando una potenza superiore rispetto al glicopeptide progenitore14. La dalbavancina presenta un'emivita di circa 8,5 giorni, che consente regimi posologici settimanali o terapia a dose singola nel trattamento dell'ABSSSI (Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections). Tali caratteristiche di antibiotico long-acting possono rappresentare un’opportunità per la gestione delle ABSSSI e potrebbero profondamente modificare la gestione di queste infezioni riducendo o in alcuni casi eliminando costi e rischi legati all’ospedalizzazione. Mostra attività in vitro contro MSSA (Staphylococcus Aureus Sensibile alla Meticillina), MRSA, CoNS (staphylococci coagulase-negative) e streptococchi, E. faecalis ed E. faecium, incluso VRE vanB ma non vanA [15].
Oritavancina
Oritavancina è un derivato semisintetico del glicopeptide naturale chloroeremomycin che inibisce sia la transglicosilazione che la transpeptidazione della parete cellulare tramite la formazione di complessi con il terminale D-Ala-D-Ala del peptidoglicano nascente e con il ponte pentaglicinico16. A differenza di altri glicopeptidi, oritavancina è in grado di legarsi a depsipeptidi compreso il D-Ala- D-Lattato, per cui è attiva anche su organismi che presentano resistenza di tipo VanA.
È un lipoglicopeptide con attività battericida concentrazione-dipendente, caratterizzato da un’emivita d’azione molto lunga (come dalbavancina) e quindi somministrato in unica dose per via endovenosa. Mostra attività in vitro contro MSSA, MRSA, MSSE (Staphylococcus epidermidis Sensibile alla Meticillina) e MRSE (Staphylococcus epidermidis Resistente alla Meticillina). Presenta un'attività simile a vancomicina contro Clostridium spp [17]. Anche se alcuni ceppi di enterococchi VanA, VanB eVanC sono sensibili all’oritavancina, moderati livelli di resistenza al farmaco possono evidenziarsi in enterococchi con fenotipi VanA o VanB, soprattutto in seguito a trattamento con teicoplanina18.
Tedizolid
Tedizolid è un ossazolidinone di seconda generazione che ha mostrato possedere una maggiore potenza in vitro rispetto a linezolid ed un profilo di tollerabilità ematologica più favorevole. Tedizolid è stato approvato da FDA (2014) ed EMA (2015) per il trattamento delle ABSSSIs causate da patogeni Gram-positivi sensibili, tra cui MRSA. Come linezolid, tedizolid determina la sua azione antibatterica attraverso l'inibizione della sintesi proteica, specificamente attraverso il legame al RNA ribosomiale 23S (rRNA) della Subunità 50S del ribosoma19. Dal punto di vista microbiologico tedizolid è da quattro a otto volte più potente del linezolid contro tutte le specie di stafilococchi, enterococchi, e streptococchi, inclusi fenotipi farmacoresistenti come MRSA e VRE20.
Delafloxacina
La delafloxacina è attiva contro MRSA, E. faecalis e i patogeni intracellulari Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma spp. e Legionella spp. [21,22]. È un fluorochinolone a doppio bersaglio, in grado di formare complessi scindibili con DNA e topoisomerasi IV o DNA girasi e di inibire l'attività di questi enzimi sia nei batteri Gram-positivi che Gram-negativi [23].
Lefamulina
Questa pleuromutilina semisintetica inibisce la sintesi proteica legandosi alla subunità ribosomiale 50S. È attivo contro MRSA, VRE e S. pneumoniae non sensibile alla penicillina [24]. Inoltre, possiede una buona attività in vitro contro Legionella pneumophila, Chlamydophila pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae [25]. È interessante notare che la lefamulina ha MIC inferiori per E. faecium non sensibile alla vancomicina rispetto ai ceppi sensibili alla vancomicina [24].
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