Infezioni

COVID-19: il punto sulle terapie antivirali e su sperimentazione con plasma iperimmune

I principali trattamenti e i risultati preliminari

Infezioni · 19 maggio, 2020
Francesco Menichetti

Università degli Studi di Pisa

Alessandro Russo

Università degli Studi di Pisa


Alla fine di dicembre 2019, un'epidemia di polmonite simile alla SARS, causata da un nuovo coronavirus, è stata identificata nella città cinese di Wuhan in Cina. La malattia conseguente è stata ufficialmente chiamata COVID-19 (Coronavirus disease 2019) dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) e il nuovo Coronavirus designato come SARS-CoV-2. L'11 marzo 2020 l'OMS ha dichiarato la pandemia.

La maggior parte dei pazienti affetti da SARS-CoV-2 ha mostrato sintomi aspecifici quali febbre, tosse secca e alterazione di gusto e olfatto. Un percentuale ancora non definitivamente stabilita di pazienti sviluppa progressivamente una polmonite che può richiedere ricovero in Terapia intensiva (ICU). Attualmente i tassi di mortalità variano tra lo 0,5 e il 13%, con tassi maggiori nei pazienti ospedalizzati. Tuttavia i dati sono ancora frammentari e incompleti e tra pazienti anziani e pazienti con malattie croniche sottostanti è riportato un maggiore tasso di ricovero in ICU e una più alta mortalità.

Considerando che SARS-CoV-2 è un nuovo virus, che ha causato una pandemia, la necessità e le urgenze di terapie e algoritmi terapeutici efficaci sono urgentemente necessari. Tuttavia, al momento non esistono terapie antivirali o immunomodulanti efficaci per il trattamento di COVID-19. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto numerose terapie potenzialmente efficaci sulla base dell'esperienza farmacologica nel trattamento della sindrome respiratoria acuta grave (SARS) e della sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS) e di studi in vitro. Tali farmaci per lo più appartengono a agenti antivirali in via di sviluppo o approvati per altre indicazioni come per il trattamento di infezioni causate da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B virus, virus dell'epatite C e influenza.

Attualmente non esiste nessuna terapia che si sia dimostrata sicuramente efficace nella cura dell’infezione da SARS-CoV-2. Dato che si tratta di un’infezione virale e che la fase avanzata di COVID-19 è legata anche alla risposta infiammatoria dell’organismo, le classi di farmaci attualmente utilizzate sono tra le più svariate.

Diversi inibitori delle proteasi, che sono comunemente utilizzati per il trattamento dell’HIV, potrebbero inibire la replicazione virale del SARS-CoV-2 inattivando le proteasi, che sono alla base del meccanismo di replicazione. Infatti, fra i principali farmaci utilizzati troviamo il Lopinavir/Ritonavir, che viene utilizzato principalmente nei pazienti COVID-19 con minore gravità e nelle fasi iniziali della malattia, gestiti sia a domicilio sia in ospedale. Precedenti esperienze nell’infezione da SARS-CoV-1 e MERS, suggeriscono che tale farmaco possa migliorare alcuni parametri clinici dei pazienti. Tuttavia, il trial pubblicato sulla prestigiosa rivista New England Journal of Medicine (NEJM), che ha mostrato scarsi risultati, ne ha ridimensionato l’impiego.

Tra gli antivirali un ruolo di primo piano è Remdesivir, appartenente alla classe degli analoghi nucleotidici. Remdesivir è il profarmaco di un analogo nucleotidico che viene metabolizzato per via intracellulare in un analogo dell'adenosina trifosfato che inibisce direttamente l'RNA polimerasi virale. Remdesivir ha attività ad ampio spettro verso membri di diverse famiglie di virus, tra cui filovirus (ad es. Ebola) e coronavirus (ad es. SARS e MERS) e ha dimostrato efficacia profilattica e terapeutica in modelli non clinici di SARS-CoV-2.

Remdesivir sembrerebbe dimostrare un profilo di sicurezza clinica favorevole, come riportato sulla base dell'esperienza in circa 500 persone, inclusi volontari sani e pazienti trattati per l'infezione acuta da virus Ebola, e come riportato in una coorte di pazienti ricoverati in ospedale per grave COVID-19 che sono stati trattati con Remdesivir sulla base di uso compassionevole. Questo recente studio, pubblicato sul NEJM, ha evidenziato come l’utilizzo di tale farmaco nei pazienti ricoverati in ospedale per grave COVID-19 avrebbe contribuito al miglioramento clinico in 36 su 53 pazienti (68%) trattati. È importante sottolineare come al basale la maggior parte dei pazienti (34 [64%]) riceveva ventilazione invasiva, di cui 30 (57%) ricevevano ventilazione meccanica e 4 (8%) ECMO. Si è trattato quindi di pazienti con gravissima insufficienza respiratoria che ha richiesto, nella maggior parte dei casi, un supporto alla ventilazione. Lo studio pubblicato dal NEJM rappresenta la prima evidenza clinica più robusta sul possibile impiego di Remdesivir nei pazienti con grave polmonite da COVID-19.

Clorochina e Idrossiclorochina sono farmaci ad azione antivirale, ed entrambi hanno anche un’attività immunomodulante che potrebbe sinergicamente potenziare l’effetto antivirale in vivo. Gli studi su tali farmaci nei pazienti affetti da COVID-19 hanno però mostrato evidenze contraddittorie e il loro uso sembrerebbe essere confinato ai pazienti non gravi trattati a domicilio o nelle prime fasi della malattia. Viene inoltre suggerito il loro utilizzo in associazione all’antibiotico azitromicina appartenente alla classe dei macrolidi.

Numerose evidenze sperimentali e cliniche hanno dimostrato che una parte importante del danno provocato dal virus è legata a un’alterata risposta infiammatoria e in alcuni pazienti ad un abnorme rilascio di citochine pro-infiammatorie come interleuchina-6 e interferone-gamma. Per questo, anche in base alla precedente esperienza dimostrata nei pazienti con SARS, vengono utilizzati per questa malattia farmaci anti-infiammatori (in particolare anticorpi monoclonali) che da alcuni anni vengono utilizzati in Reumatologia al fine di inibire la risposta immunitaria: il Tocilizumab e l’Anakinra. Inoltre un ruolo importante potrebbe essere svolto anche dai farmaci anti-JAK2 come il Baricitinib. Il farmaco maggiormente utilizzato nell'ambito delle sperimentazioni cliniche in corso è il Tocilizumab (anticorpo diretto contro il recettore dell’interleuchina-6). I risultati preliminari dei trial suggerirebbero che il farmaco può ridurre significativamente la mortalità nei primi 30 giorni.

Infine, tra le terapie che stanno creando un ampio dibattito c’è la possibilità di prelevare gli anticorpi dal sangue dei pazienti guariti, per poterli risomministrare ai pazienti nelle fasi più gravi della malattia. Si calcola che la dose di anticorpi necessaria per il trattamento di un paziente affetto da SARS-CoV-2 sia ottenibile tramite il prelievo di anticorpi effettuato da almeno due-tre pazienti guariti dall’infezione da SARS-CoV-2. L’immunizzazione passiva per la prevenzione e il trattamento delle malattie infettive umane e il concetto correlato di immunità passiva artificialmente acquisita risale alle iniziali esperienze d’impiego per l’infezione da virus epatite B, aviaria, e più recentemente da virus Ebola. La possibilità di ottenere immediatamente l’immunizzazione contro agenti infettivi somministrando anticorpi specifici contro l’agente patogeno contenuti nel plasma ottenuto dai soggetti guariti\convalescenti ha dimostrato una possibile efficacia in pazienti privi di alternative terapeutiche, cioè quando i vaccini specifici o altri trattamenti farmaceutici non sono disponibili.

Come accaduto per altre precedenti epidemie virali, quali ad esempio Ebola, MERS-CoV, H1N1, l’uso di plasma da soggetti convalescenti, sopravvissuti all’infezione, può avere un ruolo terapeutico, soprattutto perché fattibile e poco rischioso. I dati clinici su un tale trattamento sono pochi e derivano soprattutto da case reports. Tuttavia, l’analisi della letteratura al fine di individuare possibili benefici derivanti da tale trattamento su pazienti affetti da altre infezioni virali può essere utile per aiutare ad impostare una miglior gestione clinica di COVID-19.

Una possibile spiegazione dell’efficacia del plasma da convalescenti è la soppressione della viremia da parte degli anticorpi contenuti nel plasma. Generalmente, la carica virale ha un picco nella prima settimana di infezione e il paziente sviluppa una risposta immunitaria primaria entro i giorni 10–14, seguita dalla clearance del virus. Per tale motivo, potrebbe essere più efficace somministrare il plasma convalescente nella fase iniziale della malattia. Molto recentemente sono emerse le prime evidenze circa l’efficacia della plasmaterapia in pazienti con COVID-19. Un primo studio pubblicato su JAMA il 27 marzo 2020 ha documentato una risposta positiva all’infusione di plasma da convalescente in 5 pazienti ricoverati in unità di Terapia intensiva in Cina.

La possibilità di disporre di donatori locali permette in linea di principio la creazione di una immunità specifica acquisita contro l’agente infettivo nei confronti del ceppo virale locale, che potrebbe nel tempo mutare rispetto al ceppo wild type. La possibilità di raccogliere il plasma mediante procedura di plasmaferesi con rapidità ed efficacia mettendolo immediatamente a disposizione del paziente che ne abbia necessità rappresenta in questo momento una possibilità terapeutica ulteriore. L’utilizzo precoce del plasma iperimmune, utilizzato in pazienti in respiro spontaneo e/o non sottoposti a ventilazione meccanica, potrebbe avere un ruolo importante nel ridurre il rischio di ARDS e di trasferimento in Terapia intensiva. In Italia il 7 maggio 2020  ISS e AIFA hanno annunciato l'impegno a sviluppare "uno studio nazionale comparativo (randomizzato) e controllato per valutare l’efficacia e il ruolo del plasma ottenuto da pazienti guariti da COVID-19 con metodica unica e standardizzata" che avrà come centro capofila l’Azienda ospedaliero-universitaria Pisana.

Riferimenti bibliografici