Modelli Organizzativi

Sangue sicuro: dai test di screening al Patient Blood Management

Il punto sulle misure per contrastare il rischio infettivo da terapia trasfusionale

Modelli Organizzativi · 19 febbraio, 2016
Valentina Molese

Una recente sentenza della Corte europea dei Diritti dell'Uomo ha condannato lo Stato italiano a risarcire 371 cittadini che tra gli anni '70 e '90 hanno contratto malattie infettive (AIDS, epatite B e C) in seguito a trasfusione di emocomponenti o emoderivati infetti. 


Questa sentenza ha riportato alla ribalta degli organi di informazione la questione della "sicurezza del sangue".
In questo articolo si fa il punto sulle misure adottate per contrastare il rischio infettivo connesso a terapia trasfusionale con emocomponenti labili (emazie concentrate e piastrine), anche alla luce delle novità contenute nel DM 2 novembre 2015 "Disposizioni relative ai requisiti di qualità e sicurezza del sangue e degli emocomponenti", sulla dimensione del rischio residuo, e si formulano ipotesi sugli scenari futuri.
Gli emocomponenti labili non possono essere sintetizzati con processi industriali, pertanto oggi, e ancora per anni, la loro disponibilità dipende esclusivamente dalla donazione di sangue, che in Italia è un gesto volontario e gratuito, ma anche un atto sanitario soggetto a rigorose normative regionali, nazionali ed europee per la tutela del ricevente e del donatore.
Nell'ambito di tali norme la gestione del rischio infettivo trasfusionale si declina attraverso una riduzione progressiva del rischio di intercettare un donatore contagioso, che si attua nella fase della selezione dei donatori, al fine di reclutare solo donatori a basso rischio; nella fase di raccolta, con l'adozione di tecniche di antisepsi standardizzate e verificate da parte di personale qualificato, e con la deviazione della prima quota di sangue prelevato, al fine di ridurre il rischio di contaminazione batterica della donazione; nella fase della qualificazione biologica delle donazioni, esecuzione di test di screening per i marcatori dei patogeni più rilevanti in termini epidemiologici con l'obiettivo di escludere donazioni infette; nella fase di lavorazione, con inattivazione dei patogeni, possibile ad oggi solo per i concentrati piastrinici e il plasma ad uso clinico1.
Da un punto di vista teorico, qualsiasi patogeno per il quale si possa verificare anche solo transitoriamente la presenza nel torrente circolatorio è potenzialmente trasmissibile tramite trasfusione, laddove la donazione di sangue avvenga nella "fase ematica" del patogeno. Oltre ai virus HIV, HBV, HCV cui comunemente si pensa quando si parla di sicurezza del sangue, va considerato che ognuno di noi può essere interessato da batteriemie transitorie in corso di infezioni localizzate anche banali (es.: infezioni urinarie, ascessi dentali), oppure da viremie asintomatiche (West Nile virus) tutte condizioni che, trasferite in un ricevente immunocompromesso (il numero di trasfusioni come terapia di supporto in pazienti oncologici è in costante aumento), possono determinare gravi esiti in termini di morbilità e mortalità.
Esiste quindi un rischio infettivo potenziale di base di ciascuna donazione, il cui valore dipende dalla prevalenza di donatori con patogeni circolanti nel sangue, dalla durata della permanenza del patogeno nel torrente circolatorio del donatore, pur in assenza di sintomi, dalla severità della patologia trasmessa al paziente trasfuso, dalla sopravvivenza del patogeno nei prodotti trasfusionali durante la loro conservazione.
Poiché non è tecnicamente possibile analizzare le donazioni per tutti i patogeni esistenti, e poiché non è possibile "sterilizzare" il sangue (anche se sono in via di sviluppo tecniche di inattivazione dei patogeni che si avvicinano a tale obiettivo), la gestione del rischio infettivo in ambito trasfusionale parte proprio dall'accurata selezione di donatori "a basso rischio", al fine di creare una popolazione di donatori con prevalenza di positività per i patogeni più prossima allo zero.
In pratica il rischio infettivo viene gestito a monte del processo di donazione, sbarrando, temporaneamente o definitivamente, l'accesso alla donazione a quei soggetti che, in base a visita medica e anamnesi, dovessero presentare anche solo la possibilità di avere una infezione trasmissibile per via ematica.
La visita di donazione non è una visita diagnostica, ma una fase di quantificazione del rischio: la domanda a cui deve rispondere il medico addetto alla selezione del donatore, con l'aiuto e la partecipazione attiva e consapevole del donatore, non è "quale malattia ha il donatore?", ma "il donatore che ho davanti ha una probabilità, seppur remota, di albergare patogeni nel suo torrente ematico?"
L'indagine che viene svolta dal medico è pertanto più una indagine epidemiologica che una decisione diagnostica. Essa viene condotta con il supporto di un questionario che indaga sui principali fattori di rischio che dalla letteratura sono stati osservati essere associati a patologie trasmissibili per via ematica, e in particolare HBV – HCV – HIV – Treponema pallidum. Le domande relative ad alcuni aspetti molto personali delle abitudini di vita (rapporti sessuali a rischio, uso di sostanze stupefacenti) non vengono poste con l'intento di violare la riservatezza del donatore, ma per garantire una maggiore sicurezza trasfusionale in quanto l'esecuzione dei test può, in alcuni casi, non essere sufficiente: esse sono estremamente importanti e necessitano di risposte assolutamente veritiere. Il livello di rischio che viene ritenuto accettabile nel contesto della donazione (tutela della salute pubblica) è notevolmente più basso di quello comunemente accettato in situazioni di tutela della salute personale: tipicamente, il rapporto sessuale occasionale, anche se protetto, nel contesto della donazione viene ritenuto un fattore di rischio meritevole di sospensione temporanea (4 mesi) del donatore.
Per questo ha estrema importanza l'assenza di una motivazione economica (diretta o indiretta tramite acquisizione di privilegi vantaggi) nella donazione, che potrebbe indurre nella fase di selezione del donatore comportamenti omissivi di tipo opportunistico. L'Italia pertanto ha confermato la gratuità e volontarietà della donazione di sangue come valore non solo etico, ma innanzitutto sanitario. Il nuovo Decreto sulla qualità e sicurezza trasfusionale ha imposto a livello nazionale un unico modello di questionario, la cui capacità di far emergere fattori di rischio infettivo è stata validata con uno studio sperimentale da parte del Ministero della salute. L'importanza della fase della selezione del donatore nel processo di gestione del rischio infettivo trasfusionale è tale da aver fatto prevedere a legislatore la necessità di un percorso di certificazione delle competenze del medico addetto, e di un volume minimo di attività per il mantenimento delle stesse. Possiamo quindi affermare che questa fase è in Italia presidiata e dotata di strumenti in linea con le buone pratiche europee.
I test di screening pre-trasfusionali si differenziano anche notevolmente tra i diversi Paesi sviluppati. Se infatti è eseguita costantemente la ricerca di agenti infettivi sicuramente responsabili di patologia nell'uomo, a provata trasmissione tramite sangue o derivati, e diffusi in modo ubiquitario quali HIV 1/2, HBV, HCV e Treponemapallidum, per altri patogeni la cui diffusione è limitata a determinate aree geografiche (es. West Nile virus, Malattia di Chagas) i relativi test vengono eseguiti di default solo nelle aree endemiche.
I mutamenti climatici, con comparsa e diffusione anche in Italia di patologie da artropodi fino a pochi anni fa sconosciute (West Nile virus, Chikungunya), e gli eventi migratori massicci da zone endemiche per lo stato di portatore del T. Cruzii e P. Malariae, agenti patogeni della malattia di Chagas e della Malaria, pongono al sistema trasfusionale italiano la sfida di una tempestiva "manutenzione" del sistema di qualificazione biologica delle donazioni.
Paradigmatico rispetto a questo scenario è il caso della Malattia di Chagas causata dal T. Cruzii: gli individui affetti sono abitualmente asintomatici nella fase cronica. Bassi livelli di parassitemia possono essere riscontrati diversi anni dopo l'infezione nel 50% dei pazienti infetti e il parassita può sopravvivere negli emoderivati conservati tra i 4 e i 22°C e anche resistere a procedure di congelamento e scongelamento. 
Le trasfusioni di emazie concentrate e soprattutto di piastrine, sono potenzialmente capaci di trasmettere la malattia, per cui, in caso di una donazione di sangue da un portatore inconsapevole si concretizza un pericolo per la sicurezza trasfusionale. Nei Paesi endemici infatti la trasfusione è la 2a causa di trasmissione della Malattia di Chagas. Una revisione della letteratura pubblicata sul numero di Ottobre 2015 di Blood Tansfusion2 fa il punto sull'impatto della malattia di Chagas in ambito trasfusionale: vengono esplorati gli aspetti epidemiologici, clinici e diagnostici e le strategie di prevenzione attualmente disponibili.
Negli ultimi 20 anni in Europa il profilo epidemiologico è mutato drammaticamente: sono stati registrati più di 100.000 casi, in Italia la prevalenza dell'infezione (28 casi/100.000 abitanti) è risultata seconda solo a quella nettamente più elevata della Spagna (307 casi/100.000 abitanti). Al momento la situazione epidemiologica in Italia è tale da non prevedere l'inserimento dei test per questi patogeni emergenti tra quelli obbligatori per la qualificazione biologica, ma con la nuova normativa sono state recepite le raccomandazioni per la selezione dei donatori, con l'introduzione della ricerca degli anticorpi per T. Cruzii e P. Malariae tra i criteri di ammissione dei donatori con specifici fattori di rischio. Per il West Nile virus viene prevista l'integrazione del protocollo di qualificazione biologica con il test specifico solo nelle aree e nei periodi in cui la popolazione, e quindi i donatori, sulla base del sistema di sorveglianza ministeriale, hanno un oggettivo rischio di essere portatori.
Quindi ad oggi in Italia i test di qualificazione biologicaobbligatori per legge, effettuati sui donatori ad ogni donazione, così come confermato dal DM 2 novembre 2015, sono costituiti dalla ricerca dei marcatori sierologici e del genoma virale per l'infezione da virus dell'epatite B, dell'epatite C e dell'HIV, e dalla ricerca del marcatore sierologico della lue. I test sierologici utilizzati per i donatori hanno sensibilità prossime al 100%, cioè sono capaci di identificare tutti i soggetti infetti che abbiano sieroconvertito.
Si chiama sieroconversione il passaggio dallo stato di sieronegatività (assenza di anticorpi nel plasma del soggetto infetto) allo stato di sieropositività (presenza di anticorpi nel plasma del soggetto infetto). La sieroconversione avviene di norma a distanza di tempo dal contagio. Tale tempo, che intercorre tra contagio e sieroconversione, variabile a seconda dell'agente infettante e delle caratteristiche del test diagnostico utilizzato, viene definito come "periodo finestra" ed è il tempo durante il quale, pur essendo presente l'agente infettante nel soggetto, la ricerca degli anticorpi dà esito negativo.
L'esecuzione in contemporanea di test effettuati con tecniche di biologia molecolare (NAT), che ricercano e amplificano frammenti del genoma dei virus, presente già prima della produzione e rilevabilità degli anticorpi, ha enormemente ridotto la durata della fase finestra, la cui durata media si considera oggi di una settimana per HCV e HIV, di 20 giorni per HBV3. Per l'HIV il nuovo DM prescrive l'integrazione del test NAT con la ricerca anche del tipo 2, laddove non ancora eseguito, entro il 2016.
Come illustrato, l'Italia è assolutamente allineata alle good practice europee anche in questa fase della gestione del rischio infettivo da trasfusione di emocomponenti.
Come ci insegna Deming4, in un percorso continuo di miglioramento di qualità, qual è quello per la riduzione del rischio infettivo trasfusionale, l'efficacia delle azioni intraprese va verificata nel tempo. L'attività di verifica si esplica attraverso la sorveglianza epidemiologica delle malattie trasmissibili con la trasfusione, che ci restituisce una misura della sicurezza del sangue e degli emocomponenti donati, e viene integrata dalla sorveglianza della popolazione dei donatori sotto il profilo infettivologico, indispensabile per monitorare la situazione epidemiologica (circolazione dei patogeni) e per valutare l'efficienza dei test di screening.
I dati della emo-sorveglianza vengono gestiti a livello nazionale dal Sistema Informativo dei Servizi Trasfusionali (SISTRA), coordinato dal Centro Nazionale Sangue in collaborazione con il Ministero della Salute, le Regioni e le Province Autonome5, che fornisce dati relativi al numero totale di donatori, suddivisi per fascia di età, sesso e tipologia di donatore (aspirante donatore, donatore alla prima donazione non differita, donatori alla prima donazione differita, donatori periodici). Periodicamente l'Istituto Superiore di Sanità pubblica rapporti sulle positività riscontrate, correlate alla categoria di appartenenza del donatore ed ai possibili fattori di rischio infettivo, in modo da indirizzare più efficacemente le misure di selezione del donatore6.
Grazie alle azioni di riduzione del rischio infettivo messe in atto, sulla base dei dati del sistema di emosorveglianza, il rischio residuo di contrarre un'infezione a seguito di una trasfusione di sangue viene stimato come "prossimo allo zero", in particolare: "1,6 casi per milione di donazioni per l'epatite B, 0,1 casi per milione di donazioni per l'epatite C e 0,8 casi per milione di donazioni per l'HIV. A fronte di più di 3 milioni di emocomponenti trasfusi ogni anno (8.349 emocomponenti trasfusi ogni giorno), da oltre dieci anni in Italia non sono state segnalate infezioni post-trasfusionali da HIV, virus dell'epatite B e virus dell'epatite C"7.
Si deve tenere ben presente che questo risultato è riferito a patogeni noti e per i quali sono consolidati modelli di profilazione del rischio e sistemi di screening a elevatissima sensibilità. I patogeni emergenti, per i quali non sempre sono disponibili test idonei (livello di sensibilità, rapidità della risposta), pongono una sfida costante al sistema trasfusionale in termini di sicurezza infettiva. L'era della globalizzazione si estende anche alle infezioni, e in questo campo il sistema trasfusionale dovrà mantenersi al passo nell'implementazione di adeguati questionari per la selezione dei donatori, nella definizione di efficaci standard diagnostici, nella creazione di una rete di Centri di riferimento per la gestione dei casi positivi. Fino al raggiungimento di tali obiettivi, il sistema trasfusionale risponde cautelativamente sacrificando la disponibilità di emocomponenti a fronte del mantenimento di adeguati standard di sicurezza, mediante selezione più restrittiva dei donatori (sospensione dei soggetti potenzialmente esposti). Tale misura, che spesso si rende necessaria proprio nei periodi di minore disponibilità di donatori (estate), ha un impatto non trascurabile sulla continuità assistenziale in termini di autosufficienza di emocomponenti, soprattutto per alcune regioni italiane. Su questa base la Regione Toscana nella stagione di sorveglianza West Nile virus estivo-autunnale 2015, pur non essendo toccata dalla presenza di casi autoctoni, ha ritenuto di inserire il test di screening NAT-WNV in sostituzione della misura di sospensione per i soggetti potenzialmente esposti, essendo atteso, in concomitanza con EXPO, un forte flusso turistico di donatori toscani verso zone classificate o attese come affette.
Non bisogna mai dimenticare che la misura unica che in assoluto azzera tutti i rischi trasfusionali, infettivo compreso, è l'evitare la trasfusione, laddove ovviamente possibile.
Pertanto un programma di gestione del rischio trasfusionale non può prescindere dalla adozione e attuazione di azioni di governo dell'utilizzo degli emocomponenti, profilate sullo specifico paziente, note in letteratura come programmi di "patient blood management" (PBM). L'Italia dal 2015 aderisce ad un progetto europeo di diffusione di porgrammi PBM, in particolare focalizzati sulla Chirurgia ortopedica elettiva, che vede la Toscana tra le regioni capofila.

Bibliografia

  1. Farrugia A. The mantra of blood safety: time for a new tune? Vox Sang 2004; 86: 1-7.
  2. Angheben A, Boix L, Buonfrate D, Gobbi F, Bisoffi Z, Pupella S, Gandini G, Aprili G. Chagas disease and transfusion medicine: a perspective from non-endemic countries. Blood Transfus. 2015 Oct;13(4):540-50. doi: 10.2450/2015.0040-15.
  3. G.Tripodi, G.Imberciadori, Transfusion-transmissible infections: diagnosis, prevention and residual risk Blood transfuse.2005,3, 19-30.
  4. The New Economics for Industry, Government, Education - W. Edwards Deming.
  5. Legge 21 ottobre 2005 n. 219. Nuova disciplina delle attività trasfusionali e della produzione nazionale degli emoderivati. Gazzetta Ufficiale n. 251 del 27/10/2005.
  6. Istituto Superiore di Sanità. Malattie trasmissibili con la trasfusione in Italia: sorveglianza epidemiologica dei donatori di sangue. Rapporto 2012. Giuseppina Facco, Vanessa Piccinini, Liviana Catalano, Simonetta Pupella, Giuliano Grazzini. 2014, iii, 68 p. Rapporti ISTISAN 14/4.
  7. http://www.centronazionalesangue.it
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