Antibiotico Resistenza

Antibiotic de-escalation. Dobbiamo utilizzarla?

Il passaggio da una terapia empirica a largo spettro ad una a spettro più ristretto

Antibiotico Resistenza · 11 giugno, 2014
Diletta Guarducci

Azienda USL Toscana Centro


La de-escaltion viene definita, sulla base dei risultati microbiologici, come il passaggio da una terapia antibiotica empirica a largo spettro ad una a spettro più ristretto, o la riduzione del numero degli antibiotici, o entrambe (1,2,3).

Gli elementi che andremo a trattare, in quanto maggiormente analizzati in letteratura, sono:

  1. evidenze
  2. utilizzo
  3. effetti sull'insorgenza di microrganismi multi-resistenti (MDR)
  4. effetti sulla mortalità
  5. de-escalation e stewardship.

1. Evidenze

a. A favore
Una delle cause dell'insorgenza dei MDR è l'eccessiva e scorretta esposizione agli antibiotici (4,5).
Il sostegno degli autori (3,6,7,8) a questa strategia si basa su quello che è il suo obiettivo principale: ottimizzare l'impiego degli antimicrobici, evitandone un utilizzo improprio.
Inoltre, come vedremo successivamente, è stato evidenziato come l'associazione tra terapia empirica iniziale adeguata e de-escalation determinasse una riduzione della mortalità (9,10).
Molte sono le strategie implementate per ottimizzarne l'impiego.
Ibrahim et al (11) conducono un trial "prima-dopo" di terapia standard versus un protocollo di de-escalation nel trattamento della VAP. Il protocollo comprende sia l'utilizzo di antibiotici a spettro più ristretto, sia una riduzione della durata, sulla base del quadro clinico e dei risultati microbiologici. Gli autori riscontrano una maggiore incidenza di terapia adeguata e una durata minore nel periodo successivo.
Nell'ultima edizione della Sepsis Surviving Campaign la de-escalation è consigliata con un grading 2B.
La figura 1 riporta la flow-chart per l'impiego della de-escalation proposta da Kollef (12), che esorta tutti coloro che trattano pazienti in ICU a utilizzare questa strategia come guida per un corretto uso degli antibiotici.


fig 1
b. Contro
Silva Brenda NG nella sua review del 2013, De-escalation of antimicrobial treatment for adults with sepsis, severe sepsis and septic shock, sottolinea la totale assenza di evidenze che la strategia sia o non sia efficace nel paziente con sepsi grave e/o shock settico: in particolare l'autore rileva la mancanza di studi randomizzati, controllati e pubblicati, che consentano un'adeguata valutazione della validità della de-escalation e conclude dichiarando di attendere i risultati dello studio randomizzato controllato condotto da Leone M, iniziato nel 2012 e concluso a marzo 2014 (13).
In linea con la review di Silva, altri autori mettono in risalto come, sorprendentemente, il numero dei lavori inerenti la de-escalation sia basso, se si escludono quelli sulla Ventilator-Associated Pneumonia (VAP) e, pertanto, sottolineano come non sia possibile trarre conclusioni essendo i setting studiati estremamente limitati ed eccessivamente specifici (5,14,15,16).

2. Utilizzo
La percentuale di impiego risulta, alla luce della revisione della letteratura, estremamente variabile: dal 6% al 90% (17).
La tabella 1 riporta le condizioni che favoriscono o riducono l'impiego e quelle che rendono difficile una comparazione fra i diversi studi o per le quali non è possibile definire l'effetto.

assenza di una definizione precisa

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case-mix, regimi di terapia empirica e pattern di resistenza variabili nelle diverse realtà FotoliaComp 37501174 HXVFIgoafiKHjvRgdCBSeOcg94UzI6CQ
aumentata incidenza di Ps Aeruginosa e MDR FotoliaComp 37501286 2WuAHA8SKJgJpyA2WVRDWiSc3sQ2rDHj
terapia empirica adeguata FotoliaComp 37500758 PfxxbhAl0HuaRtrQJ5XARWD2oB3YIeoY
esami microbiologici negativi FotoliaComp 37501174 HXVFIgoafiKHjvRgdCBSeOcg94UzI6CQ
precedente e ripetuta terapia antibiotica FotoliaComp 37501286 2WuAHA8SKJgJpyA2WVRDWiSc3sQ2rDHj 
ampio impiego di procedure diagnostiche invasive FotoliaComp 37500758 PfxxbhAl0HuaRtrQJ5XARWD2oB3YIeoY
collaborazione tra le diverse figure professionali FotoliaComp 37500758 PfxxbhAl0HuaRtrQJ5XARWD2oB3YIeoY
Tabella 1

FotoliaComp 37501174 HXVFIgoafiKHjvRgdCBSeOcg94UzI6CQ condizioni che rendono difficile la comparazione fra i diversi studi o per le quali non è possibile definirne l'effetto
FotoliaComp 37500758 PfxxbhAl0HuaRtrQJ5XARWD2oB3YIeoY condizioni che favoriscono l'impiego della strategia
FotoliaComp 37501286 2WuAHA8SKJgJpyA2WVRDWiSc3sQ2rDHj  condizioni che riducono l'impiego della strategia
Legenda

Prendiamo in esame alcune di queste condizioni:
Case-mix, regimi di terapia empirica e pattern di resistenza nelle diverse realtà (3):
le variabilità locali del case-mix, della terapia antibiotica empirica e dei pattern di resistenza non consentono un confronto fra i diversi studi e quindi fra le diverse percentuali.
Incidenza di Ps Aeruginosa e di MDR (4,5):
Rello riporta un aumento dell'impiego della de-escalation in rapporto a una riduzione delle infezioni sostenute da Ps Aeruginosa e da altri MDR. Infatti la de-escalation viene effettuata solo nel 2,7% delle infezioni da MDR contro il 49,3% delle VAP sostenute da altri patogeni. L'autore, tuttavia, non è in grado di chiarire se la riduzione dell'incidenza di Ps Aeruginosa sia la causa o la conseguenza dell'aumento della de-escalation.
Leone et al riportano una percentuale del 54% in VAP sostenute da MDR rispetto al 39% dovute ad altri microrganismi, confermando la difficoltà a capire il ruolo dell'incidenza dei multi-resistenti nella possibilità o impossibilità di attuare la strategia.
Esami microbiologici negativi (5, 16,17,18,19):
l'influenza della negatività degli esami microbiologici sulla percentuale di attuazione della de-escalation non è ancora ben definita.
Gli studi in proposito non sono univoci: Rello non attua la de-escalation nei pazienti con colture negative a causa della possibilità di falsi negativi.
Di contro Morel evidenzia che la mancanza di dati microbiologici non influenza, nella sua realtà, l'impiego della de-escalation; altri autori segnalano tuttavia una maggiore difficoltà nella scelta di attuare o meno la strategia, in pazienti in cui i dati sono negativi, ma il sospetto clinico di infezione è molto forte.
Joung et al, applicando la de-escalation nel 42,9% dei pazienti con esami negativi, confermano i risultati di Morel: la de-escalation è fattibile anche in assenza di dati microbiologici a condizione che il paziente sia clinicamente stabile.

3. Effetti sull'insorgenza di MDR
Anche gli effetti della de-escalation sul controllo della pressione microbiologica non sono del tutto chiariti.
Hoffken (20), in un lavoro del 2002, afferma la possibilità che l'applicazione della de-escalation non abbia effetti positivi sul singolo paziente, ma che sia in grado, in Terapia intensiva, di ridurre la pressione microbiologica.
Singh et al (21) evidenziano una riduzione delle resistenze, delle super-infezioni o di entrambi dal 35% del gruppo non trattato al 15% del gruppo trattato; tuttavia risultati simili vengono riscontrati anche utilizzando tecniche diagnostiche microbiologiche invasive (22).
I lavori di Morel, Joung e Gonsalez (16,19,23) non evidenziano differenze sostanziali fra impiegare o non impiegare la strategia, ma Morel segnala una riduzione degli episodi di super-infezione (19% vs 5%).
Leone, Rello e Vidaur (4,5,24) ottengono risultati opposti, rilevando una maggior incidenza di infezioni da MDR e di super-infezioni nei gruppi non trattati: tuttavia in molti di questi lavori la percentuale di terapia empirica adeguata era elevata.
Nell'ambito di un’ottimizzazione della terapia antibiotica con conseguente effetto positivo sulle resistenze Niederman (25) enfatizza l'importanza della combinazione fra terapia iniziale ad ampio spettro e de-escalation; di contro alcuni autori come Kim et al (26) rilevano un aumento del carraige di MDR in pazienti con polmonite acquisita in ospedale sottoposti alla strategia. Nel lavoro si riportano percentuali totali di emergenza di multi-resistenti del 37,9% nel gruppo de-escalation versus il 16,7 % nel gruppo no de-escalation.

4. Effetti sulla mortalità 
Come sottolineato in precedenza, anche gli effetti sulla mortalità non sono univoci e sono tutt'altro che definitivi.
Numerosi studi, tuttavia evidenziano una ridotta mortalità nel gruppo trattato e questo si rileva particolarmente vero quando si è in grado di ottenere l'associazione fra terapia iniziale empirica adeguata ad ampio spettro e de-escalation. Nessuno studio rileva un aumento della mortalità(,19,24,27,28,29).
È necessario precisare nuovamente che i risultati ottenuti provengono da studi effettuati su un numero ridotto di pazienti, da centri unici e da sotto-popolazioni specifiche

5. De-escalation e antimicrobial stewardship 
fig cover


L'antimicrobial stewardship è un insieme di strategie volte a:
  1. migliorare le capacità di diagnosi
  2. migliorare l'appropriatezza della terapia antibiotica
  3. ridurne gli effetti negativi
  4. ridurre l'insorgenza di MDR.
Gli interventi che possono essere impiegati per ottenere questi obiettivi sono molteplici e sono stati ampiamente studiati (30,31).
Interessante segnalare come la de-escalation sia sempre consigliata o fortemente consigliata come strategia da inserire in un’antimicrobial stewardship (32): molti autori concordano sul fatto che sia l'unica strategia in grado di realizzare un adeguato equilibrio fra terapia antibiotica empirica a largo spettro e controllo sull'insorgenza di MDR (12).
Come già detto, tuttavia, molte sono le incertezze che riguardano la de-escalation su applicabilità, controllo delle resistenze e mortalità, quindi il collocarla fra le strategie di antimicrobial stewardship, può sembrare una contraddizione. In realtà non lo è, infatti, l'antimicrobial stewaardship si basa su:
  1. collaborazione tra figure professionali diverse
  2. analisi dei pattern di resistenza
  3. analisi dei fattori di rischio del paziente.
Tutti questi elementi si possono ottenere solo in setting dove vengono applicate determinate regole per il buon uso degli antibiotici, la conseguenza è una terapia antibiotica (empirica o mirata) appropriata.
La terapia antibiotica empirica adeguata e la collaborazione tra figure professionali diverse, come risulta dalla letteratura, incrementano l'impiego della de-escalation, ne aumentano gli effetti positivi sulla mortalità e sull'insorgenza di MDR.
In conclusione se è vero che la de-escalation, considerata come strategia isolata, necessita di ulteriori approfondimenti, e sopratutto di studi più ampi in popolazioni di pazienti meno specifici, è anche vero, per quello che abbiamo sottolineato precedentemente, che la sua collocazione all'interno di un’antimicrobial stewardship è da considerasi idonea e razionale.

Fonti bibliografiche
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