Antibiotico Resistenza

Alimentazione e antibiotico-resistenza

Antibiotico Resistenza · 8 ottobre, 2015
Lucia Cubattoli

Azienda ospedaliero-universitaria senese


L'antibiotico-resistenza è un fenomeno che da anni è fonte di preoccupazione a vari livelli. 

L'uso eccessivo o non corretto degli antibiotici è considerato la causa principale dello sviluppo e della diffusione di microrganismi resistenti alla loro azione. La drammatica conseguenza è la perdita di efficacia terapeutica con gravi rischi per la salute pubblica sia per l'uomo che per gli animali.
Esistono Autorità mondiali che si occupano di sicurezza alimentare come ad esempio l'americana FDA (Food and Drug Administration), la cinese CFDA (China Food and Drug Administration), la brasiliana ANVISA (Agenzia Nazionale di Vigilanza Sanitaria), la canadese FDA. In Europa è l'EFSA (European Food Safety Authority) che valuta i rischi relativi alla sicurezza alimentare dei mangimi animali.

In Europa l'EFSA e l'ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) monitorano l'antibiotico-resistenza negli animali e nell'uomo, utilizzando i dati riportati dagli stati membri. Le due agenzie cooperano con l'EMA (European Medicine Agency) per analizzare la relazione tra uso di antibiotici e comparsa di resistenza sia negli animali da produzione alimentare che negli esseri umani1. Nel 2011 la Commissione al Parlamento europeo e il Consiglio europeo avevano espresso una preoccupazione crescente circa l'uso nel settore veterinario, di antimicrobici fondamentali per gli esseri umani. Alcuni esempi riportati direttamente dal documento2:

  • Cefalosporine di 3a e 4a generazione sono gli antibiotici classificati dall'OMS come di fondamentale importanza per gli esseri umani. L'EMA (European Medicines Agency) ha indicato in un documento del 2008 che sono disponibili alternative uguali o migliori di questi per quasi tutte le indicazioni nel trattamento di animali da produzione alimentare. Nel 2011 l'EFSA "ritiene che un opzione di controllo molto efficace per alcuni tipi di resistenze potrebbe essere la sospensione dell'uso di cefalosporine di 3a e 4a generazione sistemicamente attive o la restrizione del loro uso solo in determinate circostanze".
    L'MRSA è uno dei principali agenti responsabili delle infezioni ospedaliere. In un sondaggio del 2008 coordinato dall'EFSA, è stato dimostrato che i maiali rappresentano un importante serbatoio di un nuovo tipo emergente di MRSA. Una commissione scientifica congiunta ECDC/EFSA/EMA ha pubblicato un report nel 2009 che conclude: "l'ampio uso di antimicrobici per la prevenzione della malattia sembra essere un fattore di rischio importante per la diffusione di MRSA".
  • L'EFSA annualmente raccoglie i dati dai 27 paesi dell'Unione Europea sulle zoonosi nell'uomo e sugli agenti zoonotici riscontrati negli animali, negli alimenti e nei mangimi, sulla resistenza agli antibiotici e sui focolai epidemici e insieme all'ECDC li elabora e li divulga in un report annuale congiunto. I dati relativi al 2011 sono stati pubblicati ad aprile 2013 nel rapporto "European Union Summary Report on Trends and Sources of Zoonoses, Zoonotic Agents and Food-borne Outbreaks in 2011".

Settore agricolo/zootecnico
In ambito agricolo/zootecnico vengono utilizzate quantità di antibiotici molto superiori rispetto a quelle impiegate in ambito umano3, non solo per curare o prevenire le malattie, ma anche per aumentare la crescita degli animali. Già dal 19554 i ricercatori nel campo dell'agricoltura hanno scoperto che gli animali riescono ad acquisire peso aggiungendo alla normale alimentazione dosi sub-terapeutiche di antibiotici. 

La carne di pollame rappresenta una buona fonte di proteine animali ed è estremamente diffusa grazie alle sue caratteristiche organolettiche. In termini di sicurezza, la carne di pollame si classifica al primo o secondo posto tra gli alimenti associati a malattie in Australia, Canada e Inghilterra. Negli Stati Uniti la carne di pollame è considerata un veicolo alimentare comune di focolai di malattie trasmesse dagli alimenti5. Numerosi studi hanno dimostrato che i prodotti derivanti da pollame possono ospitare batteri capaci di provocare malattie nell'uomo. Ogni paese e regione ha i suoi problemi specifici di sicurezza alimentare legati alla cultura, al clima e allo status economico, ma alcuni batteri sono comuni a tutte le carni di pollame prodotte, indipendentemente dalla zona. 

I focolai più frequentemente associati al consumo di pollame contaminato sono causati da Salmonella spp., Staphylococcus aureus, più raramente da Bacillus cereus e patogeni neurotropi come Aeromonas hydrophila, Listeria monocytogenes e Yersinia enterocolitica. Dei rischi legati a Salmonella e Campylobacter si è occupata recentemente anche la Food and Agriculture Organization of the United Nations (FAO) e la World Health Organization (WHO)6. Un recentissimo studio condotto in Romania ha messo in evidenza un crescente aumento della resistenza agli antibiotici tra i ceppi di batteri patogeni nel pollame5.

Il flusso dei batteri antibiotico-resistenti e dei loro geni di resistenza è già documentato in letteratura in tutta la produzione della filiera della carne, principalmente nel pollame e nei suini da macello. Molti studi si sono concentrati su singole specie di batteri e sui tratti di resistenza specifici6. I macelli hanno zone diverse dove la carne e i suoi prodotti di trasformazione vengono trattati. Ogni zona ha delle condizioni ambientali caratteristiche, superfici di esposizione che possono influenzare la presenza di batteri e la conservazione delle carni. Il lavoro di Lavilla Lerma et al. ha analizzato la resistenza agli antibiotici nel microbioma intestinale della capra e dell'agnello al macello7. Questi autori hanno identificato un'abbondanza di geni sui tamponi eseguiti sulle superfici. La distribuzione e la vasta presenza di determinanti genetici crea grande preoccupazione, considerando i rischi potenziali associati alla diffusione di geni di antibiotico-resistenza su tutta la filiera di produzione della carne per finire nel prodotto ultimato. Anche se la macellazione e le operazioni di movimentazione della carne seguono rigorosamente le buone pratiche igieniche, esiste il rischio di contaminazione con batteri antibiotico-resistenti sia sulle superfici che nei prodotti finiti.

Sono stati reperiti geni di resistenza per le tetracicline, sulfonammidi e beta-lattamici in diverse zone del macello e dei prodotti a base di carne. I geni per le tetracicline erano più diffusi nella carne di capra e di agnello nelle zone del macello e nei prodotti della carne (circa 2 e 10 ordini di grandezza superiori rispetto a sulfonammidi e beta-lattami rispettivamente). In conclusione il controllo stretto delle zone chiave nel mattatoio sarebbe una buona strategia per ridurre i rischi di trasmissione ed evitare i problemi di sicurezza alimentare.

Il gruppo di Blaser in un lavoro finanziato in parte dal NIH (National Institutes of Health), dal National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) e dal National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS)8 ha studiato gli effetti di una terapia antibiotica a basso dosaggio sul microbioma di topi. Per simulare la realtà degli allevamenti di animali, i ricercatori hanno somministrato basse dosi di antibiotici aggiunti all'acqua data da bere ai topi dei quali sono stati studiati la massa grassa totale, la percentuale di grasso corporeo e la densità delle ossa. Dopo 7 settimane i topi trattati mostravano un incremento di massa grassa pari al 10-15% rispetto ai topi di controllo, erano cresciuti più rapidamente, avevano una maggiore densità ossea e livelli più alti degli ormoni legati al metabolismo. Inoltre anche il microbioma intestinale si era modificato così come il metabolismo dei carboidrati e dei grassi. Questo rapporto tra uso di antibiotici e modificazione del microbioma intestinale con una alterazione dell'assimilazione dei cibi potrebbe essere responsabile del sovrappeso nei bambini che hanno assunto antibiotici nei primi mesi di vita9. Gli antibiotici impiegati per trattare e prevenire le infezioni batteriche negli animali appartengono alle stesse classi degli antimicrobici utilizzati nell'uomo: macrolidi, tetracicline, chinoloni, beta-lattamici, aminoglicosidi.

È ormai accettato che batteri come l'E. coli possono arrivare passivamente all'uomo attraverso numerose vie, tra cui la catena alimentare. I ceppi di E. coli possono essere classificati in 3 gruppi principali: ceppi commensali, ceppi patogeni intestinali e ceppi patogeni extraintestinali (ExPEC). Questi ceppi ExPEC possiedono tratti specifici di virulenza che permettono loro di colonizzare meglio gli ambienti meno ospitali come il tratto urogenitale10. I patogeni extraintestinali di E. coli o ExPEC sono incredibilmente diversi dall'E. coli patotipo, e questa diversità genetica si riflette sulla capacità di colonizzazione di diverse nicchie ecologiche estremamente inospitali. Alcuni ExPEC isolati da esseri umani hanno profili di virulenza simili a quelli isolati dagli animali e data la potenzialità che questi ceppi hanno di causare nell'uomo infezioni delle vie urinarie, queste infezioni sono state etichettate come infezioni urinarie di origine alimentare (foodborne-UTI o FUTI). Reperire questi ceppi ExPEC negli animali e nell'uomo non è necessariamente una prova di trasmissione ed in particolare di un percorso unidirezionale dagli animali all'uomo, comunque esiste un link tra ExPEC nell'animale ed UTI nell'uomo che deve essere chiarito11.

La presenza di batteri che producono ESBL negli alimenti è stata attribuita a un uso diffuso degli antimicrobici, come per esempio le cefalosporine di 3a generazione, nelle pratiche agricole industriali12. De Been et al. hanno valutato l'epidemiologia sia nell'uomo che nell'animale di E. coli produttore di ESBL utilizzando tutta la sequenza del genoma. I risultati suggeriscono fortemente l'esistenza di plasmidi che trasportano la resistenza dovuta a ESBL, facilitando la trasmissione di geni ESBL tra i diversi bacini. Gli autori utilizzando un nuovo approccio per la ricostruzione degli elementi genetici mobili di tutto il genoma hanno scoperto che ceppi di E. coli geneticamente non correlati, isolati sia dall'uomo che da fonti animali, trasportano plasmidi quasi identici che codificano determinanti di resistenza alle cefalosporine di 3a generazione. I dati suggeriscono che la resistenza alle cefalosporine è diffusa principalmente attraverso il trasferimento di elementi genetici mobili tra animali ed esseri umani13.

Acquacoltura
L'allevamento di gamberetti in Asia è un'attività che rende ottimi profitti e rappresenta circa l'80% dell'allevamento mondiale. Gli Stati Uniti importano circa 1,3 miliardi di libbre di gamberetti d'allevamento. L'aumento della domanda incrementa la tecnologia, la produzione e i profitti. La produzione può essere ridotta in caso di malattia causata da batteri. Quindi devono essere usate grandi quantità di antibiotici per limitare queste malattie, rifornire in quantità sovrabbondante le vasche per l'acquacoltura e stimolare i tassi di crescita dei gamberetti. Tutto questo può selezionare resistenze a vari antibiotici. Inoltre residui di antibiotici (es. chinoloni) sono già stati trovati incorporati nei tessuti dei gamberetti. Le informazioni disponibili sulla presenza e la prevalenza di E.coli resistenti ai chinoloni nei gamberetti importati sono limitate. In un lavoro pubblicato recentemente Nawaz et al. hanno individuato 55 isolati di E. coli resistenti ai chinoloni provenienti da gamberetti importati, identificando mutazioni cromosomiche, pompe di efflusso e la presenza di integroni di classe 1, a sostegno dell'ipotesi di un trasferimento di determinanti di resistenza attraverso i gamberetti importati14.

Acqua e vegetali
L'uso di antibiotici in agricoltura, acquacoltura o allevamento intensivo può raggiungere fino a 4 volte la quantità utilizzata in medicina umana15. In agricoltura il letame e i concimi solidi biologici utilizzati sui terreni possono contenere sia antimicrobici che batteri resistenti. Pertanto, la contaminazione delle acque superficiali può avvenire dal deflusso dalla terra concimata o direttamente dai liquami e da qui diffondere all'uomo e agli animali attraverso il contatto con il suolo o con l'acqua, l'irrigazione delle colture o tramite la fauna selvatica16.

La qualità dell'acqua usata per l'irrigazione è una variabile estremamente importante. È noto da tempo che un'elevata conta di coliformi fecali identifica una scarsa qualità dell'acqua e correla con l'incidenza di patogeni umani reperiti nelle colture di vegetali a foglia verde. Nel 2005 in Svezia è stata descritta una grande epidemia causata da E.coli O157 per la contaminazione di lattuga iceberg irrigata con acqua inquinata prelevata da un piccolo ruscello17. L'E.coli è un batterio che scambia molto facilmente e frequentemente informazioni genetiche con batteri affini intorno a sé, come Salmonella spp., Shigella spp., e altri ceppi di E. coli, attraverso meccanismi di trasferimento genico orizzontale. Pertanto, ceppi di E. coli possono presentare caratteristiche che sono state acquisite da un'ampia varietà di fonti. 

Tra maggio e luglio del 2011 in Germania si è verificato un focolaio infettivo di E.coli produttore della tossina Shiga o verotossina (STEC/VTEC). L'infezione era legata alle produzione di tossine da ceppi denominati STEC/VTEC e EHEC (E. coli enteroemorragico) in grado di provocare la diarrea emorragica e la sindrome emolitico-uremica (SEU) a possibile evoluzione mortale. Nello stesso periodo nuovi focolai sono stati descritti in altri paesi europei, ad esempio Francia, fino a diventare la più grande epidemia di diarrea emorragica con evoluzione in un'alta percentuale di pazienti verso la SEU. Furono fatte varie ipotesi per giustificare la diffusione del focolaio infettivo e si identificò il consumo di germogli contaminati come causa dell'infezione (es. semi di fieno greco ecc). Il fieno greco viene attualmente coltivato in quasi tutto il mondo per essere consumato come alimento o mangime. I semi interi o macinati vengono utilizzati nella cucina orientale come spezia. I germogli e i semi germogliati freschi vengono consumati nelle insalate. La manipolazione sicura dei semi durante e dopo la raccolta è fondamentale per la prevenzione delle contaminazioni microbiche. Questi batteri possono restare quiescenti per anni in piccole fessure dei semi, soprattutto quando questi vengono conservati a bassa temperatura. In seguito, dopo la germinazione, le condizioni di maggior umidità e temperatura tipiche di questa fase della coltivazione sono ideali per la crescita dei batteri. Questi ceppi si trovano principalmente nei ruminanti, soprattutto i bovini. La carne può essere contaminata da sostanze fecali per un trattamento non adeguato nel ciclo della macellazione e le feci di animali infetti possono a loro volta contaminare altri alimenti e l'acqua. Vista la gravità dell'evento, l'Istituto superiore di sanità ha messo a punto un metodo specifico per la ricerca del ceppo epidemico VTEC O104:H4 negli alimenti. A seguito di questo evento l'EFSA riporta: "L'infezione da VTEC si trasmette alle persone attraverso il consumo o la manipolazione di cibi o acqua contaminati e tramite il contatto con animali infetti. È possibile anche la trasmissione da persona a persona in caso di contatto ravvicinato (in ambito familiare, nei centri per l'infanzia, nelle case di cura ecc.)". Inoltre EFSA e ECDC hanno pubblicato una relazione tecnica congiunta raccomandando ai consumatori di non coltivare germogli per il proprio consumo personale e anche di non mangiare germogli o semi germogliati a meno che non fossero stati sottoposti a un'accurata cottura. Nel 2011 sempre EFSA e ECDC pubblicano un breve riassunto su l'E.coli produttrice di tossina Shiga/verotossina (STEC/VTEC) con riferimento alla prevalenza e all'incidenza negli esseri umani, nel cibo e negli animali, focalizzando l'attenzione sui casi emersi nell'European Union (EU) e European Economic Area (EEA)18.

La resistenza agli antibiotici è un problema globale perché la diffusione di cloni multiresistenti è comune, spesso amplificata dalla rapidità e dalla frequenza di trasporti, commerci e migrazioni. Attualmente in Europa c'è un divieto su scala comunitaria all'uso non terapeutico degli antibiotici come promotori della crescita (2003). Negli Stati Uniti, per esempio, si stima che più del 70% degli antibiotici usati siano impiegati in questo modo (in particolare su polli, suini e bovini) e che tale uso incongruo abbia provocato la comparsa di resistenze in ceppi di E. coli, Salmonella spp, Campylobacter spp, enterococchi, Staphylococcus aureus meticillino-resistente ecc. La resistenza può propagarsi da stato a stato con lo spostamento di persone, animali o con gli scambi di alimenti, mangimi o altri possibili veicoli di resistenza antimicrobica. Quindi il problema non può essere risolto con sforzi isolati ma necessita il coordinamento di sforzi su scala internazionale. Per far fronte all'aumento della resistenza agli antimicrobici la Commissione europea, in linea con l'iniziativa One Health, propone l'elaborazione di un piano di azione ripartito in 12 azioni chiave. Con il sostegno dell'ECDC e in base alle recenti raccomandazioni dell'EFSA, la Commissione proporrà di aggiornare le condizioni di sorveglianza e condurrà, entro il 2015, una nuova indagine fornendo nuovi dati19.

Bibliografia

  1. EFSA-ECDC 2015 Antimicrobial-resistance-zoonotic-bacteria-2013-infographic.
  2. Communication from the Commission to the European Parliament and the Council-European Commission- 2011.
  3. Mathew AG, Cissell R, Liamthong S Antibiotic resistance in bacteria associated with food animals: a United States perspective of livestock production. Foodborne Pathog Dis 2007;4:115-33.
  4. Jukes TH. Antibiotics in Nutrition. New York, NY, USA: Medical Encyclopedia (1955).
  5. Sorin DD et al. Antibiotic susceptibility and prevalence of foodborne pathogens in poultry meat in Romania. J Infect Dev Ctries 2015; 9(1):035-041.
  6. European Food Safety Authority (2009) The Community summary report on trends and sources of zoonoses and zoonotic agents in the European Union in 2007. The EFSA Journal 223. Available: http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1211902269834.htm. Accessed January 15, 2014.
  7. Leyre Lavilla Lerma et al. Diversity, Distribution and Quantification of Antibiotic Resistance Genes in Goat and Lamb Slaughterhouse Surfaces and Meat Products. PLoS ONE 9(12): e114252 (2014).
  8. Cho I, Yamanishi S, Cox L, Methé BA, Zavadil J, Li K, Gao Z, Mahana D, Raju K, Teitler I, Li H, Alekseyenko AV, Blaser MJ. Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity.Nature. 2012;488(7413):621-6.
  9. Trasande L, Blustein J, Liu M, Corwin E, Cox LM, Blaser MJ. Infant antibiotic exposures and early-life body mass. Int J Obes (Lond). 2013;37(1):16-23.
  10. Smith JL, Fratamico PM, and Gunther NW. Extraintestinal pathogenic Escherichia coli. Foodborne Pathog.Dis. 2007;4:134–163.
  11. Singer R. Urinary tract infections attributed to diverse ExPEC strains in food animals: evidence and data gaps. Frontiers in Microbiology. 2015 Feb 4;6:2.
  12. Collignon P, Aarestrup FM, Irwin R, McEwen S (2013) Human deaths and third-generation cephalosporin use in poultry, Europe. Emerg Infect Dis 19:1339–1340.
  13. de Been M et al. Dissemination of Cephalosporin Resistance Genes between Escherichia coli Strains from Farm Animals and Humans by Specific Plasmid Lineages. PLoS Genet. 2014 Dec 18;10(12):e1004776).
  14. Nawaz M, Sung K, Kweon O, Khan S, Nawaz S, Steele R. Characterisation of novel mutations involved in quinolone resistance in Escherichia coli isolated from imported shrimp. Int J Antimicrob Agents. 2015 May;45(5):471-6.
  15. Carroll D, Wang J, Fanning S, McMahon BJ. Antimicrobial Resistance in Wildlife: Implications for Public Health. Zoonoses Public Health. 2015 Feb 2. doi: 10.1111/zph.12182.
  16. Laxminarayanet et al. Antibiotic resistance-the need for global solutions. Lancet Infect Dis. 2013;13(12):1057-98.
  17. Söderström A, Lindberg A, Andersson Y. EHEC O157 outbreak in Sweden from locally produced lettuce, August-September 2005. Euro Surveill. 2005. 22;10(9):E050922.
  18. ECDC/EFSA Joint Technical Report. Shiga toxin/verotoxin-producing Escherichia coli in humans, food and animals in the EU/EEA, with special reference to the German outbreak strain STEC O104. 2011.
  19. Comunicazione della Commissione al Parlamento Europeo e al Consiglio. Piano d'azione di lotta ai crescenti rischi di resistenza antimicrobica (AMR) /* COM/2011/0748 definitivo- 52011DC0748.