Antibiotico Resistenza

Lezioni da ricordare dai seminari sull’antibiotico-resistenza 2020: fenomeno gender-related?

Highlight dai nostri webinar

Antibiotico Resistenza · 8 luglio, 2020
Sara D'Arienzo

Ricercatrice ARS Toscana


La Medicina di genere (MdG) o, meglio, la Medicina genere-specifica si occupa delle differenze biologiche tra i due sessi nonché delle differenze più propriamente di genere legate a condizioni socio economiche e culturali e della loro influenza sullo stato di salute e di malattia, rappresentando un punto d’interesse fondamentale per il Servizio sanitario nazionale (SSN).

Differenze tra uomini e donne, infatti, si osservano sia nella frequenza che nella sintomatologia e gravità di numerose malattie, nella risposta alle terapie e nelle reazioni avverse ai farmaci, nelle esigenze nutrizionali e nelle risposte ai nutrienti e a sostanze chimiche presenti nell'ambiente nonché negli stili di vita, nell'esposizione a tossici e nell'accesso alle cure. Un approccio di genere nella pratica clinica consente di promuovere l’appropriatezza e la personalizzazione delle cure generando un circolo virtuoso con conseguenti risparmi per il Servizio sanitario nazionale. Agenzie e Istituzioni internazionali, quali Food and drug Administration (FDA), Organizzazione mondiale della Sanità (OMS) e Organizzazione delle Nazioni unite (ONU), hanno promosso questo nuovo approccio alla Medicina suggerendo l’adozione di politiche atte allo sviluppo di nuove strategie sanitarie preventive, diagnostiche, prognostiche e terapeutiche che tengano conto delle differenze tra uomini e donne non solo in termini biologici e clinici, ma anche culturali e socio-psicologici (https://www.iss.it/centro-di-riferimento-per-la-medicina-di-genere).

La farmacoutilizzazione, così come le analisi su isolamenti batterici e pattern di resistenza agli antibiotici, sono settori in completa espansione che non presentano, a oggi, numerose evidenze in letteratura in chiave di differenze di genere. Sono di fondamentale importanza per lo studio del fenomeno le epidemiologie locali; per questo motivo sono state svolte due analisi preliminari in regione Toscana, per confrontare i fenomeni nel tempo con il panorama nazionale.

Le donne risultano, a oggi, le maggiori consumatrici di molte classi di farmaci non solo riferendosi alle prescrizioni del medico ma anche riguardo ai medicinali da banco e proprio tra i  farmaci maggiormente utilizzati ci sono gli antibiotici.

Il genere femminile risponde in maniera diversa rispetto all’uomo alla somministrazione dei medicinali sia per quanto riguarda la farmaco dinamica che per la cinetica. L’ultimo rapporto AIFA mostra come la prevalenza d’uso dei farmaci nelle donne, nella fascia 20-70 anni, sia superiore rispetto agli uomini, per poi combaciare per i due sessi nelle classi di età maggiori. A livello mondiale alle donne vengono prescritti più antibiotici rispetto agli uomini e anche in Italia il fenomeno si riscontra nella stessa maniera, sia quando si parla di Defined Daily Dose (DDD) che di prevalenza d’uso (Figura 1).

figure ATB Highlight Pagina 1

Figura 1 - Consumo e prevalenza d’uso di antibiotici in regime di assistenza convenzionata, Italia 2018 (L’uso dei Farmaci in Italia – Rapporto nazionale Anno 2018, AIFA 18/07/2019)

Anche dai dati della Toscana, presentati in occasione della seconda giornata dei tre webinar, dalla Prof.ssa Teresita Mazzei, presidente dell’Ordine dei Medici Chirurghi e Odontoiatri della Provincia di Firenze, coordinatrice della Commissione Medicina di Genere FNOMCeO e Prof. ordianario di Farmacologia della facoltà di Medicina e riportati in un capitolo dedicato nel documento n. 107 “L’antibiotico resistenza e uso di antibiotici in Toscana",  si nota come l’uso degli antibiotici, ossia il tasso di DDD per 1.000 abitanti die e la prevalenza d’uso o percentuale di soggetti a cui è stato prescritto almeno un antibiotico sul totale della popolazione, sia decisamente maggiore tra le donne.

Al seguente link è possibile vedere il video dell'intervento della Prof.ssa Mazzei dal titolo "Antibiotico-resistenza fenomeno anche di genere?"

Si rileva però un trend di consumo in decremento in entrambi i sessi, passando da 20 DDD per 1.000 abitanti die del 2013, a circa 16 DDD nel 2019, seppur confermando la superiorità nel sesso femminile. Variazioni potrebbero essere riscontrate se si scende nel dettaglio della classe antibiotica ma prendendo in considerazione i fluorochinoloni , poiché tra i maggiori induttori di resistenza agli antibiotici, non vengono mostrate differenze di genere evidenti.

 figura 2 A   figura 2 B

Figura 2 - Uso e prevalenza d’uso di antimicrobici ad uso sistemico e fluorochinoloni, Toscana 2019

In età fertile il consumo è lievemente superiore nel sesso femminile, mentre nelle classi di età più tardive è superiore nell’uomo; si pensa che la causa di questo fenomeno siano le Infezioni delle vie urinarie (IVU) nella donna e le prostatiti nell’uomo.

Evidenze scientifiche mostrano che esiste anche una concordanza tra il sesso del Medico di Medicina generale (MMG) e la prescrizione di antibiotici. Un MMG maschio prescrive in generale più antibiotici rispetto a una donna. Le donne sono invece più prudenti e prescrivono in modo statisticamente significativo meno antibiotici alle pazienti di sesso femminile.

Ma sono veramente le IVU la causa delle differenze di genere nell’utilizzo di antibiotici? La letteratura mostra che, anche se si eliminassero dalle analisi le classi di antibiotico utilizzate nel trattamento di tali infezioni, la differenza nel consumo tra i sue sessi rimarrebbe;  pare invece che i motivi per i quali vengono maggiormente prescritti gli antibiotici siano le  infezioni delle alte o basse vie respiratorie come bronchite, sinusite o mal di gola, e i quadri simil-influenzali. Si pensa, inoltre, che, essendo le donne le maggiori frequentatrici degli ambulatori, i medici siano portati a prescrivere loro più antibiotici durante le visite.

In generale le infezioni batteriche più gravi riguardano il sesso femminile, con differenze rispetto all’organo o all’apparato considerato.

Nei pochissimi lavori che prendono in considerazione le resistenze, si riscontrano prevalenze maggiori nel sesso maschile, con esiti addirittura peggiori.

Per la Toscana, con 6887 batteriemie, i due profili di resistenza che presentano differenze statisticamente significative sono Klebsiella pneumoniaeEscherichia coli  resistenti alle cefalosporine di III generazione e sempre E. coli resistente a fluorochinoloni con percentuali sempre più alte per i soggetti di sesso maschile. In tutti gli altri profili di resistenza per i patogeni oggetti di sorveglianza europea, anche a causa della scarsa numerosità, non si raggiungono differenze significative, ma le percentuali di resistenza sono sempre più alte nel sesso maschile.

2019

MASCHI

FEMMINE

p-value

N

%

IC

N

%

IC

3rd generation ceph-R Klebsiella

731

62,0

[58,4-65,5]

442

52,3

[47,6-56,9]

0,001

Carbapenem-R Klebsiella

731

32,0

[28,6-35,4]

442

27,1

[23,0-31,3]

0,079

3rd generation ceph-R E.coli

1283

31,1

[28,6-33,6]

1220

25,8

[23,4-28,3]

0,003

FQ R E.coli

1283

43,8

[41,1,-46,5]

1220

41,1

[33,7-39,1]

<0,001

Carbapenem-R Pseudomonas

325

9,8

[6,7-13,1]

186

9,1

[5,0-13,3]

0,794

Carbapenem-R Acinetobacter

95

66,3

[56,7-75,9]

75

54,7

[43,3-66,0]

0,122

MRSA

797

26,1

[23,0-29,2]

515

23,3

[19,6-27,0]

0,253

Vanco-R Enterococcus faecium

226

19,0

[13,9-24,2]

163

12,3

[7,2-17,3]

0,074

Tabella 1 - Profili di resistenza dei principali patogeni oggetto di studio per genere, Toscana 2019

Parlando, invece,  di  popolazione pediatrica , sempre durante il secondo webinar, la Prof.ssa Luisa Galli, Prof Associato di Pediatria presso il Dipartimento di Scienze della Salute, Università di Firenze, Specialista in Pediatria e in Malattie Infettive e Direttore della Struttura Dipartimentale Complessa di Malattie Infettive Pediatriche - Ospedale Pediatrico Meyer, ha portato all’attenzione il tema della sepsi nei bambini, argomento affrontato anche nel capitolo dedicato del documento “L’antibiotico resistenza e uso di antibiotici in Toscana".

Per prima cosa è doveroso dare una definizione di sepsi: si tratta di una disfunzione d’organo causata da una risposta disregolata dell’organismo alla presenza di un’infezione; nel bambino però, la diagnosi è più complicata, perché molti parametri sono da mettere in relazione all’età del paziente. Inoltre, in pediatria, un aspetto d’importanza rilevante è il sospetto di sepsi; nel bambino, ed in particolare nel neonato, infatti, la manifestazione è aspecifica, più subdola e sfumata rispetto all’adulto; si riscontrano poi, complessità diagnostiche maggiori, dovute anche ad aspetti pratici, come la difficoltà di reperire l’accesso venoso e quindi quella di prelevare la giusta quantità di sangue per effettuare esami di laboratorio, in particolare le emocolture. Per tutti questi motivi i dati sull’eziologia della sepsi con i relativi pattern di resistenza, nonostante siano fondamentali, non sono facili da ottenere.

La letteratura internazionale afferma che la sepsi in età pediatrica rimane, ad oggi, un evento raro con incidenza stimata in tutte le fasce di età da 0,5 a 0,9 per 1000 bambini. Nei soggetti in età pediatrica l’incidenza di questo fenomeno ha però delle precise caratteristiche: è più elevata nel primo mese e nel primo anno di vita ed ha un trend in aumento negli ultimi anni di analisi, dovuto principalmente a due fattori:si riscontra una maggiore attenzione al problema e al miglioramento nella codifica della diagnosi nelle schede di dimissione ospedaliera (SDO), ma in particolar modo stanno aumentando i bambini con comorbosità o clinicamente complessi, come quelli sottoposti a terapie immunosoppressive.

In aggiunta all’aumento delle sepsi si riscontra anche un incremento dei microrganismi multiresistenti, difficili da trattare soprattutto in età pediatrica dove la disponibilità di antibiotici per il trattamento specifico di tali infezioni, è sicuramente più limitata.

La letalità per sepsi, con valori elevati anche nei paesi con più alte risorse economiche, si è ridotta nel tempo come conseguenza del miglioramento dell’approccio generale e in particolar modo di quello interventistico; rimane, comunque,  una delle prime cause di morte nella popolazione pediatrica, soprattutto nei pazienti oncologici e complessi. In Italia, dati di alcuni studi sulle terapie intensive pediatriche, stimano valori intorno al 17,7%.

In termini di sopravvivenza si riscontrano particolari differenze in relazione agli agenti patogeni isolati: percentuali attorno al 50% per Gram positivi e negativi, molto più bassa in caso di infezioni fungine; migliore prospettiva di vita hanno i pazienti in cui non viene identificato alcun patogeno verosimilmente perché sono soggetti con batteriemie di minore entità.

Solitamente nei bambini con assenza di fattori di rischio gli agenti patogeni più frequenti sono Streptococcus pneumonie, Haemophilus influenzae, E. coli, Staphylococcus aureus, K. pneumoniae e Salmonella. In un paese come l’Italia, con discrete coperture vaccinali, questo panorama sta però cambiando, anche grazie alla profilassi nella trasmissione dello Streptococco B da madre a figlio.

Un aspetto da non sottovalutare rimane invece l’eziologia nei bambini complessi e in quelli portatori di cateteri venosi centrali (CVC). La sepsi da CVC è, infatti, l’infezione correlata all’assistenza, sicuramente più importante sia in termini numerici, sia per quanto riguarda gli esiti a breve termine.

Fondamentale è trattare rapidamente la sepsi iniziando quanto prima la terapia empirica ad ampio spettro focalizzando principalmente l’attenzione su età del paziente, distinzione tra infezione comunitaria o ospedaliera, stato immunitario del bambino, patologia principale , presenza di device, e, non ultima, l’epidemiologia locale.

I dati toscani sui tassi d’incidenza, riferiti al biennio 2017-2018,  confermano quanto presente in letteratura, e mostrano valori più elevati nel primo anno di vita del paziente con un picco tra  28 giorni e il terzo mese e una diminuzione nei mesi successivi la nascita.

Una riflessione va fatta sulle caratteristiche dei ricoveri: la durata media di un ricovero in un bambino con diagnosi di sepsi è di 7 giorni, ma statisticamente significativa è la differenza riscontrata in bambini con emocoltura positiva (18,5 giorni) per due differenti ragioni: effettivamente i soggetti che non riportano un isolato da sangue sono meno gravi,  ma si può anche pensare che una quota parte delle diagnosi riscontrate dalle SDO non sottenda una vera e propria sepsi così come definita dai criteri della letteratura internazionale, ma probabilmente una febbre o una sospetta sepsi che non abbia poi portato ad un vero e proprio quadro settico.

Nei bambini che sono classificati come settici nella schede di dimissione ospedaliera, la diagnosi eziologica è stata confermata microbiologicamente soltanto nel 40% dei casi, in accordo con la letteratura.

I microrganismi più frequentemente isolati (Figura 3) sono rappresentati dalle enterobatteriacee (E. coli e K. pneumoniae). Un’alta percentuale è data anche dagli stafilococchi coagulasi negativi (CONS) che  comprendono al loro interno molte specie contaminanti: questo aspetto, nell’età pediatrica, non è facilmente interpretabile, infatti i batteri isolati sono considerati causa di sepsi solo se ci sono due isolamenti confermati con lo stesso antibiogramma da due emocolture differenti; tutto ciò, come precedenza già detto, è molto difficile da ottenere nei bambini,  prima di aver intrapreso la terapia antibiotica.

figure ATB Highlight Pagina 3

Figura 3 - Distribuzione degli isolati da sangue nella popolazione pediatrica con diagnosi di sepsi, Toscana 2018-2018

S. aureus che rappresenta il 7 % degli isolati totali è un batterio verosimilmente correlabile alle sepsi da catetere. S. pneumoniae conferma una suscettibilità piena alla penicillina in un 60% dei casi e una resistenza assoluta ai macrolidi nel 25% dei casi. E. coli, patogeno più frequentemente isolato nella casistica toscana, presenta una percentuale non trascurabile di resistenza alla Amoxicillina combinata all’acido Clavulanico, alle cefalosporine e agli aminoglicosidi. P aeruginosa indica nell’età successiva all’anno, resistenza marcata alle cefalosporine, ai beta-lattamici e buona suscettibilità agli aminoglicosidi; S aureus meticillino  resistente (MRSA) si rileva in una consistente proporzione; K. pneumonie presenta resistenza estesa a beta-lattamici e a Gentamicina (Figura 4).

In conclusione, tutto quello sopra descritto, coerentemente con la letteratura internazionale, ci fa pensare alla necessità di un maggior rigore nella diagnosi di infezione, con la ricerca di una definizione eziologica ogni volta che sia indicato; le evidenti differenze di genere indicano  che non si deve abbassare ancora la guardia quando si parla di prescrizione dei antibiotici, un’ analisi più approfondita diventa importante per classi di soggetti maggiormente a rischio.

figura 4 a figura 4 b

figura 4 c figura 4 d

figura 4 e

Figura 4 - Profili di resistenza dei principali patogeni oggetto di studio nei bambini con diagnosi di sepsi, Toscana 2017-2018.